НАЖБП. Лечение
20.12.2016

В ходе множества исследований было достоверно доказано, что изменение образа жизни пациента существенно влияет на прогресс в лечении НАЖБП.

Рандомизированное исследование эффективности снижения веса у пациентов с ожирением при НАЖБП, проведенное Promrat K. и соавторами в 2010 году показало, что в группе пациентов, которые в течение 48 недель соблюдали диету и 200минут в неделю уделяли умеренной физической активности процент потери веса составил 9,8% против 0,2% в группе пациентов, соблюдавших только диету. Важно отметить, что у исследуемых, снизивших вес на более чем 7% была выявлена значительная положительная динамика в уменьшении стеатоза, баллонной дистрофии и воспалительной инфильтрации, а также уменьшился показатель активности заболевания по шкале NAS.

Основные рекомендации по изменению образа жизни можно свести к следующему:

- Для того, чтобы индуцировать потерю веса 500-1000г в неделю необходим энергетический дефицит в 500-1000ккал.

- Целевые значения потери веса составляют 7-10% от изначальной массы тела

- Рекомендовано придерживаться низкоуглеводной кетогенной диеты или высокобелковой. Средиземноморская диета также показала свою эффективность в уменьшении количества печеночного жира.

- Следует избегать фруктозы в качестве подсластителя в еде и напитках

- 150-200 минут умеренной физической нагрузки в неделю оказывают существенный эффект на уменьшение жирового гепатоза и фиброза. Силовые и аэробные нагрузки в равной степени эффективны в предупреждении прогрессирования НАЖБП. [1]

Лекарственная терапия

Лекарственная терапия применяется в лечении прогрессирующих и начальных форм НАСГ у пациентов, с высоким риском развития фиброза (пациенты старше 50 лет, страдающие диабетом или метаболическим синдромом, с высокими показателями АЛТ).

Важно отметить, что до сих пор ни один препарат не прошел III фазу клинических испытаний и в настоящее время протокола специфической терапии попросту не существует. [1]

Сенсибилизаторы инсулина

Метформин

Мета-анализ, проведений в 2009 году установил, что применение метформина в течение 6-12 месяцев в сочетании с изменением образа жизни пациентов не привело к существенным изменениям уровня аминотрансфераз и гистологии печени. В настоящее время метформин не рекомендуется для специфической терапии НАСГ. [1]

Тиазолидиндионы

Ряд исследований показал эффективность росиглитазона и пиоглитазона в лечении НАСГ. В крупном мультицентровом рандомизированном контролируемом исследовании PIVENS оценивался эффект применения пиоглитазона (30мг/сут), витамина Е (800ЕД/сут) и плацебо в группе пациентов из 247 человек, не страдающих сахарным диабетом II типа, в течение 24 месяцев. В группе, получавшей пиоглитазон отмечено существенное улучшение гистологической структуры печени (уменьшение стеатоза, баллонной дистрофии, воспаления) и нормализация уровня печеночных трансфераз. Однако существенного влияния на фиброз пиоглитазон не оказывает. Стоить отметить, что в группе, получавшей этот препарат, отмечалась прибавка в весе в среднем 4,7кг по сравнению с группой, получавшей плацебо.

В мета-анализе, оценивавшем риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с диабетом II типа, получавших пиоглитазон, было установлено, что препарат на 18% уменьшает общую смертность, количество инфарктов миокарда и инсультов, то есть риск развития острой сердечно-сосудистой патологии. Однако частота развития хронической сердечной недостаточности у пациентов, получавших пиоглитазон, составила 2,3% против 1,8% в контрольной группе, что говорит о необходимости соблюдать осторожность при его назначении пациентам с нарушениями функций миокарда. В связи с риском сердечно-сосудистых осложнений росиглитазон снят с продажи и не используется в Европе, а в США его применение крайне ограничено. [4]

Витамин Е

Оксидативный стресс рассматривается как ключевой механизм повреждения гепатоцеллюлярной системы и фактор прогрессирования НАСГ.  В исследовании PIVENS назначение пациентам витамина Е в дозировке 800 ЕД/сутки привело к существенному уменьшению стеатоза, баллонной дистрофии и воспаления у 36% пациентов с НАСГ (против 21% в контрольной группе). В педиатрическом рандомизированном контролируемом исследовании TONIC, проведенном в 2011 году, было установлено, что витамин Е не уменьшал воспаления, стеатоза и не снижал уровня аминотрансфераз, однако оказал заметное влияние на баллонную дистрофию и показал вдвое больший эффект, чем плацебо по степени разрешения НАСГ у детей. [1,3]

Гепатопротекторы

Урсодезоксихолевая кислота обладает противовоспалительной, иммуномодулирующей и антиапоптотической активностью и широко применяется в лечении хронических заболеваний печени, сопровождающихся холестазом. В ходе рандомизированного двойного слепого исследования, проведенного в 2009 году Ratziu и соавторами было достоверно доказано снижение активности печеночных трансаминаз в группе пациентов, получавших урсодезоксихолевую кислоту в высоких дозах (30мг/кг в день) в течение 12 месяцев по сравнению с плацебо-группой. Аналогичные результаты в лечении НАСГ были получены в 2015 году Ozel Coskin и группой соавторов при назначении УДХК в дозировке 15 мг/кг длительностью приема 6 месяцев. Урсодезоксихолевая кислота снижает чувствительность гепатоцитов к токсичным агентам и уменьшает выраженность воспаления. За счет уменьшения ТБК-реактантов (вторичных продуктов перокисного окисления липидов) - активаторов фиброгенеза УДХК препятствует прогрессированию фиброза печени.

Пентоксифиллин, ингибитор ФНО, показал увеличение краткосрочной выживаемости у пациентов с тяжелыми формами алкогольных гепатитов. Пилотное исследование по применению пентоксифиллина в лечении неалокогольных стеатогепатитов, проведенное в 2004 году показало, что прменение 1200-1600мг в сутки позволяет нормализовать уровень печеночных трансаминаз. [3]

Другое пилотное исследование с участием 10 пациентов выявило ощутимое снижение уровня трансаминаз, уменьшение стеатоза, фиброза и воспалительных явлений при применении бетаина, активатора метаболического метилирования. [3]

Перспективы развития лекарственной терапии НАЖБП

С развитием методов неинвазивной диагностики в последнее десятилетие сделан прорыв в понимании механизмов патогенеза неалкогольной жировой болезни печени. Гормон адипоцентин, вырабатываемый жировой тканью, оказывает влияние на механизмы сенсибилизации к инсулину, доказан его гепатопротекторный эффект. Он участвует в регуляции накоплении жира в гепатоцитах и в связи с этим имеет существенное значение в формировании НАЖБП. Применение адипоцентина на животной модели показало хороший эффект по снижению стеатоза и фиброза, нормализации уровня трансаминаз, что создает перспективу исследования препарата на людях.

Многообещающие результаты применения тиоглитазонов и фибратов (антагонисты PPARγ и PPARα) в лечении НАСГ получены в пилотных исследованиях. Агент GFT-505, являющийся агонистом PPARα и PPARδ на животных моделях НАСГ алиментарного генеза продемонстрировал выраженные антифибротические и противовоспалительные свойства. При применении на людях GFT-505 показал улучшение биохимических показателей печени, уменьшение дислипидемии и улучшение чувствительности к глюкозе у пациентов с инсулинрезистентностью. Сейчас продолжается вторая стадия рандомизированного контролируемого исследования этого препарата. [9,10]

Жирные кислоты работают как сигнальные молекулы, регулируя жировой обмен в печени. Они активируют ядерный гормональный рецептор FRX (фарнезоидный х рецептор), занимающий центральное место в регуляции, синтезе и транспорте жирных кислот. Он также регулирует гликогенолиз, глюконеогенез и липогенез в тканях печени. Действие обетихолевой кислоты, агониста фарензоидных х рецепторов, исследовалось в крупном многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании FLINT среди пациентов с нецирротическим неалкогольным стеатогепатитом. У 45% исследуемых, получавших препарат, было зафиксировано улучшение гистологической структуры печени, нормализация уровня печеночных ферментов. [8]

Заключение

В последние годы число случаев НАЖБП неуклонно увеличивается. Из-за большой вариабельности клинического течения и неоднозначного прогноза разработка алгоритмов лечения ведется до сих пор. Прорыв в понимании патогенеза позволил открыть новые молекулярные агенты, благодаря которым может проводится более точная диагностика и прецизионное лечение.

Лечение НАЖБП требует от пациентов достаточной комплаентности для достижения ощутимых результатов, так как диетотерапия и изменение образа жизни по-прежнему остаются основными методами воздействия на течение заболевания. Прицельное внимание отводится контролю и лечению сердечно-сосудистой патологии, так как она остается основной причиной смерти среди больных с НАЖБП.

Результаты исследования генетических маркеров и биохимических агентов, проведенные за последние 5 лет, позволяют надеяться на создание эффективной патогенетической терапии неалкогольного жирового гепатоза и стеатогепатита.

Список используемой литературы:

  1. EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. (2016) Journal of hepatology Vol.64 Issue 6 1388-1402
  2. Lokpal S. Bhatia, Nicholas P. Curzen, Philip C. Calder and Christopher D. Byrne (2012) Non-alcoholic fatty liver disease: a new and important cardiovascular risk factor? European Heart Journal (2012) 33, 1190–1200 doi:10.1093/eurheartj/ehr453
  3. Adams L.A., Angulo P. (2006) “Treatment of non-alcoholic fatty liver disease”. Postgard Med J. 82 (967): 31522. DOI: 10.1136/pgmj.2005.042200.PMC2563793 PMID16679470.
  4. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. (2012)."The Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology".Gastroenterology.
  5. Kozlitina, J.; Smagris, E.; et al. (2014). "Exome-wide association study identifies a TM6SF2 variant that confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease".Nature Genetics.46: 352–356. doi:10.1038/ng.2901.
  6. Liu YM, Moldes M, Bastard JP, et al. (2004). "Adiponutrin: A new gene regulated by energy balance in human adipose tissue".J. Clin. Endocrinol. Metab.89 (6): 2684–9. doi:10.1210/jc.2003-031978. PMID 15181042.
  7. Singh S, Allen AM, Wang Z, Prokop LJ, Murad MH, Loomba R. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:643–654, e641–e649; quiz e639–e640.
  8. Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ, et al.Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for noncirrhotic, nonalcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial.Lancet2014; DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61933-4
  9. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments - Timothy Hardy, Quentin M. Anstee, Christopher P. Day Curr Opin Gastroenterol.2015 May;31(3): 175–183. Published online 2015 Apr 15. doi: 10.1097/MOG.0000000000000175 PMCID: PMC4482455
  10. Ralmer ML, Siergrist K, Zimmermann A, Dufuour JF. Effects of ursodeoxycholic acid in combination with vitamin E on adipokines and apoptosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Liver Int. – 2009. – Vol. 29, N8. – P.1184-8

Медведева К.Е.


Читайте также:

НАЖБП. Патогенез и НАЖБП. Диагностика

Раздел предназначен для
работников медицинской сферы
Вы являетесь работником медицинской сферы?
Просим прощения,
но Вам отказан вход на данный ресурс!
Вернуться в раздел для читателей?
Да
Да Нет