Неалкогольная жировая болезнь печени. Основы медикаментозного лечения
19.01.2017

В ходе множества исследований было достоверно доказано, что изменение образа жизни пациента существенно влияет на прогресс в лечении НАЖБП.

Рандомизированное исследование эффективности снижения веса у пациентов с ожирением при НАЖБП, проведенное Promrat K. и соавторами в 2010 году показало, что в группе пациентов, которые в течение 48 недель соблюдали диету и 200 минут в неделю уделяли умеренной физической активности процент потери веса составил 9,8% против 0,2% в группе пациентов, соблюдавших только диету. Важно отметить, что у исследуемых, снизивших вес на более чем 7% была выявлена значительная положительная динамика в уменьшении стеатоза, баллонной дистрофии и воспалительной инфильтрации, а также уменьшился показатель активности заболевания по шкале NAS.

Основные рекомендации по изменению образа жизни можно свести к следующему:

- Для того, чтобы индуцировать потерю веса 500-1000 г в неделю необходим энергетический дефицит в 500-1000 ккал.

- Целевые значения потери веса составляют 7-10% от изначальной массы тела

- Рекомендовано придерживаться низкоуглеводной кетогенной диеты или высокобелковой. Средиземноморская диета также показала свою эффективность в уменьшении количества печеночного жира.

- Следует избегать фруктозы в качестве подсластителя в еде и напитках

- 150-200 минут умеренной физической нагрузки в неделю оказывают существенный эффект на уменьшение жирового гепатоза и фиброза. Силовые и аэробные нагрузки в равной степени эффективны в предупреждении прогрессирования НАЖБП. [1]

Лекарственная терапия

Лекарственная терапия применяется в лечении прогрессирующих и начальных форм НАСГ у пациентов, с высоким риском развития фиброза (пациенты старше 50 лет, страдающие диабетом или метаболическим синдромом, с высокими показателями АЛТ).

Важно отметить, что до сих пор ни один препарат не прошел III фазу клинических испытаний и в настоящее время протокола специфической терапии попросту не существует. [1]

Сенсибилизаторы инсулина

Метформин

Мета-анализ, проведений в 2009 году установил, что применение метформина в течение 6-12 месяцев в сочетании с изменением образа жизни пациентов не привело к существенным изменениям уровня аминотрансфераз и гистологии печени. В настоящее время метформин не рекомендуется для специфической терапии НАСГ. [1]

Тиазолидиндионы

Ряд исследований показал эффективность росиглитазона и пиоглитазона в лечении НАСГ. В крупном мультицентровом рандомизированном контролируемом исследовании PIVENS оценивался эффект применения пиоглитазона (30 мг/сут), витамина Е (800ЕД/сут) и плацебо в группе пациентов из 247 человек, не страдающих сахарным диабетом II типа, в течение 24 месяцев. В группе, получавшей пиоглитазон отмечено существенное улучшение гистологической структуры печени (уменьшение стеатоза, баллонной дистрофии, воспаления) и нормализация уровня печеночных трансфераз. Однако существенного влияния на фиброз пиоглитазон не оказывает. Стоить отметить, что в группе, получавшей этот препарат, отмечалась прибавка в весе в среднем 4,7 кг по сравнению с группой, получавшей плацебо.

В мета-анализе, оценивавшем риск развития сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с диабетом II типа, получавших пиоглитазон, было установлено, что препарат на 18% уменьшает общую смертность, количество инфарктов миокарда и инсультов, то есть риск развития острой сердечно-сосудистой патологии. Однако частота развития хронической сердечной недостаточности у пациентов, получавших пиоглитазон, составила 2,3% против 1,8% в контрольной группе, что говорит о необходимости соблюдать осторожность при его назначении пациентам с нарушениями функций миокарда. В связи с риском сердечно-сосудистых осложнений росиглитазон снят с продажи и не используется в Европе, а в США его применение крайне ограничено. [4]

Витамин Е

Оксидативный стресс рассматривается как ключевой механизм повреждения гепатоцеллюлярной системы и фактор прогрессирования НАСГ.  В исследовании PIVENS назначение пациентам витамина Е в дозировке 800 ЕД/сутки привело к существенному уменьшению стеатоза, баллонной дистрофии и воспаления у 36% пациентов с НАСГ (против 21% в контрольной группе). В педиатрическом рандомизированном контролируемом исследовании TONIC, проведенном в 2011 году, было установлено, что витамин Е не уменьшал воспаления, стеатоза и не снижал уровня аминотрансфераз, однако оказал заметное влияние на баллонную дистрофию и показал вдвое больший эффект, чем плацебо по степени разрешения НАСГ у детей. [1,3]

Гепатопротекторы

Урсодезоксихолевая кислота обладает противовоспалительной, иммуномодулирующей и антиапоптотической активностью и широко применяется в лечении хронических заболеваний печени, сопровождающихся холестазом. В ходе рандомизированного двойного слепого исследования, проведенного в 2009 году Ratziu и соавторами было достоверно доказано снижение активности печеночных трансаминаз в группе пациентов, получавших урсодезоксихолевую кислоту в высоких дозах (30 мг/кг в день) в течение 12 месяцев по сравнению с плацебо-группой. Аналогичные результаты в лечении НАСГ были получены в 2015 году Ozel Coskin и группой соавторов при назначении УДХК в дозировке 15 мг/кг длительностью приема 6 месяцев. Урсодезоксихолевая кислота снижает чувствительность гепатоцитов к токсичным агентам и уменьшает выраженность воспаления. За счет уменьшения ТБК-реактантов (вторичных продуктов перокисного окисления липидов) - активаторов фиброгенеза УДХК препятствует прогрессированию фиброза печени.

Пентоксифиллин, ингибитор ФНО, показал увеличение краткосрочной выживаемости у пациентов с тяжелыми формами алкогольных гепатитов. Пилотное исследование по применению пентоксифиллина в лечении неалкогольных стеатогепатитов, проведенное в 2004 году показало, что применение 1200-1600 мг в сутки позволяет нормализовать уровень печеночных трансаминаз. [3]

Другое пилотное исследование с участием 10 пациентов выявило ощутимое снижение уровня трансаминаз, уменьшение стеатоза, фиброза и воспалительных явлений при применении бетаина, активатора метаболического метилирования. [3]

Перспективы развития лекарственной терапии НАЖБП

С развитием методов неинвазивной диагностики в последнее десятилетие сделан прорыв в понимании механизмов патогенеза неалкогольной жировой болезни печени. Гормон адипоцентин, вырабатываемый жировой тканью, оказывает влияние на механизмы сенсибилизации к инсулину, доказан его гепатопротекторный эффект. Он участвует в регуляции накоплении жира в гепатоцитах и в связи с этим имеет существенное значение в формировании НАЖБП. Применение адипоцентина на животной модели показало хороший эффект по снижению стеатоза и фиброза, нормализации уровня трансаминаз, что создает перспективу исследования препарата на людях.

Многообещающие результаты применения тиоглитазонов и фибратов (антагонисты PPAR? и PPAR?) в лечении НАСГ получены в пилотных исследованиях. Агент GFT-505, являющийся агонистом PPAR? и PPAR? на животных моделях НАСГ алиментарного генеза продемонстрировал выраженные антифибротические и противовоспалительные свойства. При применении на людях GFT-505 показал улучшение биохимических показателей печени, уменьшение дислипидемии и улучшение чувствительности к глюкозе у пациентов с инсулинрезистентностью. Сейчас продолжается вторая стадия рандомизированного контролируемого исследования этого препарата. [9,10]

Жирные кислоты работают как сигнальные молекулы, регулируя жировой обмен в печени. Они активируют ядерный гормональный рецептор FRX (фарнезоидный х рецептор), занимающий центральное место в регуляции, синтезе и транспорте жирных кислот. Он также регулирует гликогенолиз, глюконеогенез и липогенез в тканях печени. Действие обетихолевой кислоты, агониста фарензоидных х рецепторов, исследовалось в крупном многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании FLINT среди пациентов с нецирротическим неалкогольным стеатогепатитом. У 45% исследуемых, получавших препарат, было зафиксировано улучшение гистологической структуры печени, нормализация уровня печеночных ферментов. [8]

Заключение

В последние годы число случаев НАЖБП неуклонно увеличивается. Из-за большой вариабельности клинического течения и неоднозначного прогноза разработка алгоритмов лечения ведется до сих пор. Прорыв в понимании патогенеза позволил открыть новые молекулярные агенты, благодаря которым может проводится более точная диагностика и прецизионное лечение.

Лечение НАЖБП требует от пациентов достаточной комплаентности для достижения ощутимых результатов, так как диетотерапия и изменение образа жизни по-прежнему остаются основными методами воздействия на течение заболевания. Прицельное внимание отводится контролю и лечению сердечно-сосудистой патологии, так как она остается основной причиной смерти среди больных с НАЖБП.

Результаты исследования генетических маркеров и биохимических агентов, проведенные за последние 5 лет, позволяют надеяться на создание эффективной патогенетической терапии неалкогольного жирового гепатоза и стеатогепатита.

Список используемой литературы:

  1. EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. (2016) Journal of hepatology Vol.64 Issue 6 1388-1402
  2. Lokpal S. Bhatia, Nicholas P. Curzen, Philip C. Calder and Christopher D. Byrne (2012) Non-alcoholic fatty liver disease: a new and important cardiovascular risk factor? European Heart Journal (2012) 33, 1190–1200 doi:10.1093/eurheartj/ehr453
  3. Adams L.A., Angulo P. (2006) “Treatment of non-alcoholic fatty liver disease”. Postgard Med J. 82 (967): 31522. DOI: 10.1136/pgmj.2005.042200.PMC2563793 PMID16679470.
  4. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. (2012)."The Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver Diseases, and American College of Gastroenterology".Gastroenterology.
  5. Kozlitina, J.; Smagris, E.; et al. (2014). "Exome-wide association study identifies a TM6SF2 variant that confers susceptibility to nonalcoholic fatty liver disease".Nature Genetics.46: 352–356. doi:10.1038/ng.2901.
  6. Liu YM, Moldes M, Bastard JP, et al. (2004). "Adiponutrin: A new gene regulated by energy balance in human adipose tissue".J. Clin. Endocrinol. Metab.89 (6): 2684–9. doi:10.1210/jc.2003-031978. PMID 15181042.
  7. Singh S, Allen AM, Wang Z, Prokop LJ, Murad MH, Loomba R. Fibrosis progression in nonalcoholic fatty liver vs nonalcoholic steatohepatitis: a systematic review and meta-analysis of paired-biopsy studies. Clin Gastroenterol Hepatol 2015;13:643–654, e641–e649; quiz e639–e640.
  8. Neuschwander-Tetri BA, Loomba R, Sanyal AJ, et al.Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for noncirrhotic, nonalcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial.Lancet2014; DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61933-4
  9. Nonalcoholic fatty liver disease: new treatments - Timothy Hardy, Quentin M. Anstee, Christopher P. Day Curr Opin Gastroenterol.2015 May;31(3): 175–183. Published online 2015 Apr 15. doi: 10.1097/MOG.0000000000000175 PMCID: PMC4482455
  10. Ralmer ML, Siergrist K, Zimmermann A, Dufuour JF. Effects of ursodeoxycholic acid in combination with vitamin E on adipokines and apoptosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis // Liver Int. – 2009. – Vol. 29, N8. – P.1184-8

Медведева К.Е.

 

Читайте также: Возможности применения гепатопротекторов в комбинированной терапии при НАЖБП (Неалкогольной Жировой Болезни Печени), Диета при циррозе печени,

Раздел предназначен для
работников медицинской сферы
Вы являетесь работником медицинской сферы?
Просим прощения,
но Вам отказан вход на данный ресурс!
Вернуться в раздел для читателей?
Да
Да Нет