Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия или гепатолентикулярная дегенерация) — это редкое генетически обусловленное заболевание, при котором нарушается обмен меди и в организме формируются её отложения (преимущественно в печени и центральной нервной системе). По данным клинических обзоров, болезнь Вильсона встречается примерно у 1 человека из 30 000, а носительство патогенного варианта гена ATP7B — примерно у 1 человека из 90. Поэтому родители пациента часто не знают о носительстве: заболевание проявляется только тогда, когда ребёнок получает изменённый ген от обоих родителей.⁴

Факт	Почему это важно
Это наследственное нарушение обмена меди	Причина связана с геном ATP7B, а не с питанием или образом жизни
Медь накапливается прежде всего в печени	На ранних этапах болезнь может проявляться только повышением печёночных ферментов
Позже могут вовлекаться мозг, роговица, почки и кровь	Поэтому симптомы бывают печёночными, неврологическими, психическими и смешанными
Классическая картина встречается не всегда	Отсутствие колец Кайзера-Флейшера или неврологических симптомов не исключает диагноз
Раннее выявление меняет прогноз	Поздняя диагностика повышает риск цирроза, печёночной недостаточности и стойких неврологических нарушений

Источник: GeneReviews / NCBI Bookshelf, Wilson Disease, разделы Clinical characteristics и Diagnosis/testing; российские клинические рекомендации «Болезнь Вильсона у детей», раздел краткой информации.. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1512/; https://www.pediatr-russia.ru/information/klin-rek/proekty-klinicheskikh-rekomendatsiy/Болезнь%20Вильсона%20%20_01.06.2021.pdf

Если упростить механизм болезни, он выглядит так

Этап	Что происходит
1. Мутация в гене ATP7B	Нарушается работа белка, который участвует в транспорте меди в клетках печени
2. Медь хуже выводится с желчью	Она начинает накапливаться в печени
3. Повреждаются клетки печени	Возможно повышение АЛТ/АСТ, гепатит, фиброз и цирроз
4. Медь выходит в кровь и откладывается в других тканях	Могут поражаться мозг, роговица, почки и кровь
5. Снижается включение меди в церулоплазмин	Перулоплазмин часто низкий, но сам по себе этот показатель не является абсолютно надёжным

Источник: AASLD Practice Guidance 2022, страница AASLD «Diagnosis and Treatment of Wilson Disease»; российские клинические рекомендации, раздел «Этиология и патогенез». https://www.aasld.org/practice-guidelines/diagnosis-and-treatment-wilson-disease; https://www.pediatr-russia.ru/information/klin-rek/proekty-klinicheskikh-rekomendatsiy/Болезнь%20Вильсона%20%20_01.06.2021.pdf

В 1912 году английский невролог Сэмюель Вильсон описал новое заболевание, которое он назвал прогрессирующей лентикулярной дегенерацией. Среди основных симптомов были непроизвольные разнообразные движения конечностей и туловища, дизартрия, мышечная ригидность, психические нарушения и цирроз печени. В 1960 году советский невропатолог Н.В. Коновалов значительно расширил представления о происхождении заболевания, его клинической картине и предложил называть его гепатолентикулярной дегенерацией.

«Лентикулярный» означает чечевицеобразный: слово имеет латинское происхождение, речь идет об одной из структур центральной нервной системы, которая отвечает за двигательную активность нашего организма, мотивацию, обучение и т.д. Термин «гепатолентикулярная» означает, что в фокусе патологических изменений находятся центральная нервная система и печень.

Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу, то есть для того, чтобы она проявилась, нужно получить дефектный ген от каждого из родителей. Именно поэтому патология встречается очень редко — в среднем 1 случай на 25-30 тысяч населения. Родители пациента, как правило, не знают о носительстве гена болезни. Заболевание чаще встречается в странах, где разрешены родственные браки. На сегодня известно более 200 вариантов мутаций гена, приводящих к развитию болезни Вильсона-Коновалова.

Причины возникновения

Из-за дефекта гена АТР7В нарушается синтез белков, осуществляющих функцию транспорта меди. В норме медь, попадающая в организм с продуктами питания, выводится с желчью и покидает организм естественным путем. При болезни Вильсона-Коновалова механизм транспорта меди нарушается. Медь не включается в белок церулоплазмин, в результате его содержание в крови уменьшается. На первом этапе проблемы медь накапливается в гепатоцитах (клетках печени) и вызывает их повреждение. Когда способность гепатоцитов накапливать медь исчерпывается, она откладывается в других органах: головном мозге, почках, роговице.

Излишек меди в крови провоцирует разрушение эритроцитов — гемолитическую анемию.

Классификация и симптомы болезни Вильсона-Коновалова

Клинические симптомы заболевания проявляются в детстве, подростковом или в зрелом возрасте, обычно в диапазоне 5-35 лет.

В России, согласно клиническим рекомендациям Минздрава РФ, принята следующая классификация:

бессимптомная форма (приблизительно 10 % случаев), диагноз устанавливается до появления симптомов заболевания;
абдоминальная (печеночная) форма, встречается приблизительно в 40 % случаев, преобладает поражение печени. Эта форма характеризуется ранним началом и проявляется острым или хроническим, иногда молниеносным гепатитом. Либо диагноз ставится уже на стадии цирроза печени;
церебральная (неврологическая) форма, встречается в 40-50 % случаев. Характерны тремор конечностей и головы, нарушения почерка, паркинсонизм, дизартрия, мышечная ригидность, психические отклонения и т.д.;
смешанная форма: сочетание неврологических и печеночных проявлений.

Вариант	Что преобладает	Как может проявляться	Что важно помнить
Бессимптомный	Жалоб нет	Изменения находят при обследовании родственников или случайных анализах	Отсутствие жалоб не исключает повреждение печени
Печёночный	Печень	Повышение АЛТ/АСТ, гепатит, желтуха, увеличение печени, признаки цирроза	У детей и подростков часто сначала страдает именно печень
Неврологический	Центральная нервная система	Тремор, нарушение походки, речи, почерка, мышечная ригидность	Неврологические симптомы чаще появляются позже печёночных
Психический	Поведение и настроение	Депрессия, тревожность, раздражительность, изменение личности	Может ошибочно восприниматься как самостоятельное психическое расстройство
Смешанный	Несколько систем	Печёночные, неврологические, психические и другие симптомы одновременно	Чем больше систем вовлечено, тем выше риск поздней диагностики

Источник: GeneReviews / NCBI Bookshelf, раздел Clinical characteristics; российские клинические рекомендации, приложение А3.2 «Клинические признаки БВ». https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1512/; https://www.pediatr-russia.ru/information/klin-rek/proekty-klinicheskikh-rekomendatsiy/Болезнь%20Вильсона%20%20_01.06.2021.pdf

Как правило, отмечаются симптомы со стороны практически всех органов и систем. Заболевание манифестирует в возрасте 3-74 лет, средний возраст — 13 лет. До 5-летнего возраста развернутая симптоматика встречается редко.

Со стороны печени болезнь Вильсона-Коновалова может проявляться как гепатитом, так и циррозом с его осложнениями, включая декомпенсированную портальную гипертензию и печеночную недостаточность. Иногда развивается молниеносный (фульминантный) гепатит, чаще это происходит у детей и подростков. Также возможен хронический гепатит с аутоиммунными маркерами в крови.

Основные симптомы пациентов:

желтуха;
повышение температуры;
тошнота, рвота;
боль и тяжесть в правом подреберье;
увеличение печени; на поздних стадиях — отеки, асцит, кровотечения (проявления цирроза).

Со стороны нервной системы отмечаются:

тремор (дрожание) конечностей;
нарушения походки;
повышенное слюноотделение;
маскообразное лицо;
эпилептические приступы;
ригидность («застывание») мышц — больные нередко замирают в самых причудливых позах;
дизартрия (нарушения речи);
дисфагия (нарушения глотания);
измененный почерк;
нарушения сочетанной координации рук и глаз.

Со стороны психики:

аффективные вспышки;
расторможенное поведение;
депрессия;
тревожность;
снижение интеллекта;
изменения личности, «дурашливость»;
психотические симптомы.

Со стороны системы крови:

гемолиз (распад эритроцитов);
анемия;
тромбоцитопения;
нарушения свертываемости крови.

Со стороны органа зрения:

кольца Кайзера-Флейшера (отложения меди в десцеметовой мембране роговицы). Необходим осмотр в щелевой лампе;
передняя субкапсулярная катаракта («медная катаракта»).

Со стороны почек:

повышение уровня креатинина крови;
отеки;
микрогематурия (скрытая кровь в моче);
протеинурия;
нефролитиаз (камни).

Со стороны эндокринной системы:

задержка полового созревания;
гинекомастия;
гирсутизм;
ожирение;
аменорея;
спонтанные аборты.

Таким образом, складывается сложная и многообразная клиническая картина, что значительно затрудняет диагностику заболевания.

Ситуация	Почему это важно
Длительное необъяснимое повышение АЛТ/АСТ	Болезнь может долго сопровождаться лишь изменениями в анализах
Гепатит или цирроз у ребёнка, подростка или молодого взрослого без ясной причины	При болезни Вильсона у детей часто первым проявлением становится поражение печени
Сочетание печёночных симптомов с тремором, нарушением походки, речи или почерка	Это типичное сочетание печёночного и неврологического поражения
Психические изменения вместе с изменениями печёночных проб	Депрессия, тревожность, раздражительность или изменения поведения могут быть частью болезни
Гемолитическая анемия без понятной причины	Избыток свободной меди может провоцировать разрушение эритроцитов
Родственник с подтверждённой болезнью Вильсона	Нужен семейный скрининг, потому что бессимптомное течение возможно

Источник: Российские клинические рекомендации «Болезнь Вильсона у детей», разделы 1.1, А3.2 и приложение для пациентов; GeneReviews, раздел Differential diagnosis. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1512/; https://www.pediatr-russia.ru/information/klin-rek/proekty-klinicheskikh-rekomendatsiy/Болезнь%20Вильсона%20%20_01.06.2021.pdf

Диагностика болезни Вильсона-Коновалова

Скрининг болезни Вильсона-Коновалова должен проводиться у всех взрослых и детей старше одного года, которые имеют необъяснимое повышение сывороточных трансаминаз, признаки острой печеночной недостаточности, хронического гепатита или цирроза печени, неврологические и психиатрические симптомы неустановленной причины, гемолитическую анемию и отягощенную по болезни Вильсона-Коновалова наследственность.

Самый точный метод диагностики болезни Вильсона-Коновалова — ДНК-тестирование

Молекулярно-генетическое тестирование — важный метод подтверждения болезни Вильсона-Коновалова, особенно если у пациента или его родственников уже обнаружены варианты гена ATP7B. Однако диагноз обычно ставят не по одному анализу, а по совокупности данных: симптомам, уровню церулоплазмина, суточной экскреции меди с мочой, осмотру глаз, оценке печени и результатам генетического исследования.⁴⁵

Для диагностики может использоваться Лейпцигская шкала. Это система баллов: врач оценивает не один анализ, а совокупность признаков.

Что оценивают	Что может указывать на болезнь
Кольца Кайзера-Флейшера	Отложения меди в роговице при осмотре в щелевой лампе
Неврологические симптомы	Тремор, нарушение речи, походки, мышечная ригидность
Церулоплазмин	Снижение уровня, особенно выраженное
Гемолитическая анемия	Разрушение эритроцитов без иммунной причины
Медь в суточной моче	Повышенное выделение меди
Медь в ткани печени	Повышенное содержание меди при биопсии, если она нужна для уточнения диагноза
Генетическое тестирование ATP7B	Выявление двух патогенных вариантов подтверждает диагноз

Ориентировочно: 4 балла и больше — диагноз считается установленным; 3 балла — нужны дополнительные обследования; 2 балла и меньше — болезнь маловероятна. Окончательную оценку делает врач.

Источник: GeneReviews / NCBI Bookshelf, таблица Diagnostic Scoring System for Wilson disease; российские клинические рекомендации, приложение Г1 «Диагностическая оценочная шкала Болезни Вильсона, Leipzig, 2001». https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1512/; https://www.pediatr-russia.ru/information/klin-rek/proekty-klinicheskikh-rekomendatsiy/Болезнь%20Вильсона%20%20_01.06.2021.pdf

Нередко болезнь Вильсона-Коновалова выявляют только на стадии цирроза. Если у пациента есть кольца Кайзера-Флейшера, концентрация сывороточного церулоплазмина ниже 10 мг/дл и повышена суточная экскреция (выделение) меди с мочой, то диагноз не вызывает сомнений.

Нередко у пациентов отсутствуют симптомы и лабораторные отклонения, тогда требуется биопсия печени с подсчетом количества меди в ткани печени и молекулярно-генетическое тестирование.

Скрининговый тест на заболевание — снижение церулоплазмина в сыворотке крови — может дать как ложноположительные (при циррозе печени другого происхождения, нефротическом синдроме, белковом голодании, мальадсорбции), так и ложноотрицательные (при активном воспалении в печени, приеме гормональных контрацептивов, во время беременности, при рассеянном склерозе) результаты.

Диагностически значимым может быть небольшое снижение количества меди в сыворотке крови и многократное превышение ее нормального количества в моче (более 100 мкг/сут при норме до 40 мкг/сут), но при бессимптомном течении заболевания и эти показатели могут оставаться в пределах нормы.

Традиционные клинические и биохимические анализы крови, как правило, не показательны: возможны анемия, тромбоцитопения, повышение АЛТ, АСТ и билирубина, снижение альбумина и протромбинового индекса. Но все эти признаки характерны для большинства заболеваний печени, а не только для болезни Вильсона-Коновалова.

Лечение болезни Вильсона-Коновалова

Рекомендуется диета с низким содержанием меди. Иногда её сочетают с элементами диеты №5. Ограничивают печень, креветки, шоколад, орехи, грибы. Для питья используется свободная от меди вода. Запрещено использовать медную посуду для приготовления и хранения пищи.

Основной метод лечения болезни Вильсона-Коновалова — медь элиминирующая терапия. Для этого применяется пеницилламин, дозу которого подбирают индивидуально. Препарат мобилизует медь из печени и других органов и стимулирует ее выведение с мочой. В первые недели терапии состояние пациента может ухудшаться, так как лекарство выводит медь из печени и на некоторое время её концентрация в крови повышается. Постепенно больному становится лучше. Существует препарат с аналогичным действием — триентин, но он не зарегистрирован в РФ.

Принимать препараты для удаления излишков меди из организма необходимо пожизненно, перерывы могут спровоцировать рецидив болезни с развитием острой печеночной недостаточности. Важно: лекарство связывает не только медь, но и витамин В6, поэтому его недостаток нужно восполнять. Терапия второго порядка — препараты цинка, которые снижают всасывание меди в кишечнике и способствуют её выведению с калом.

Также проводится симптоматическая терапия для уменьшения неврологических и психиатрических симптомов болезни, лечения дисфагии.

Для поддержания функции печени в этом аспекте используют препараты на основе урсодезоксихолевой кислоты (урсосан). Она защищает орган от токсического влияния меди, улучшает качество желчи и её отток. Дозировку лекарства и продолжительность его приема определяет врач-гастроэнтеролог.

В тяжелых случаях течения болезни и отсутствии эффекта/непереносимости медикаментозной терапии пациентам необходима пересадка печени. Долгосрочная выживаемость после этой операции составляет 80%.

Прогноз и профилактика

При ранней диагностике и своевременно начатом лечении прогноз благоприятный — продолжительность жизни пациентов не отличается от средней в популяции. При поздней диагностике прогноз резко ухудшается, так как изменения со стороны печени и нервной системы могут быть необратимыми. Профилактика заключается в генетическом консультировании перед планированием беременности.

Семейный скрининг нужен, потому что возможно бессимптомное течение, а раннее выявление болезни помогает предупредить тяжёлое поражение печени и нервной системы.

Кому актуально	Что обычно обсуждают с врачом
Родителям, братьям, сёстрам и детям пациента	Генетическое консультирование и обследование на болезнь Вильсона
Родственникам без симптомов	Проверка ATP7B, если семейные варианты известны; если нет — анализы обмена меди, печёночные пробы, УЗИ печени и осмотр глаз
Пациентам с подтверждённым диагнозом	Регулярный контроль анализов крови, мочи, показателей печени и неврологического статуса
Пациентам с изменёнными печёночными пробами	Исключение дополнительной нагрузки на печень, в том числе алкоголя, обсуждается с врачом

Источник: GeneReviews / NCBI Bookshelf, раздел Evaluation of Relatives at Risk и Surveillance; КонсультантПлюс о приказе Минздрава России №553н, где перечислены обследования при болезни Вильсона у детей. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1512/; https://www.consultant.ru/legalnews/23841/

Источники:

Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) у детей. Федеральные клинические рекомендации, 2016.
Е.Ю. Ерёмина. Болезнь Вильсона-Коновалова. Вестник современной клинической медицины, 2011.
Справочник MSD (msdmanuals.com). Болезнь Вильсона
GeneReviews / NCBI Bookshelf. Wilson Disease. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1512/
AASLD. Diagnosis and Treatment of Wilson Disease; 2022 Practice Guidance. https://www.aasld.org/practice-guidelines/diagnosis-and-treatment-wilson-disease
Клинические рекомендации «Болезнь Вильсона у детей» / «Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона)», Союз педиатров России, Минздрав РФ. https://www.pediatr-russia.ru/information/klin-rek/proekty-klinicheskikh-rekomendatsiy/Болезнь%20Вильсона%20%20_01.06.2021.pdf
КонсультантПлюс. Принят стандарт медпомощи детям при болезни Вильсона; Приказ Минздрава России от 13.10.2023 №553н. https://www.consultant.ru/legalnews/23841/
EASL Clinical Practice Guidelines / EASL-ERN Guidelines on Wilson disease