Регулярная изжога — один из самых частых симптомов, с которым люди обращаются к врачу-гастроэнтерологу. Она же основное проявление гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). В процессе лечения больные принимают симптоматические лекарства, меняют питание и привычки. Но длительная ремиссия не наступает.

Похоже, учёные нашли этому объяснение: исследования указывают на то, что в основе ГЭРБ лежит не рефлюксный ожог, а цитокиновый взрыв. Иными словами, эксперты подозревают, что проблема не лежит на поверхности, она скрыта в глубине слизистой оболочки.

ГЭРБ — проблема миллионов людей

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь — это проблема миллионов людей, которая с каждым годом только набирает обороты. Исследование 2022 года с участием граждан из разных городов России, показало, что среди пациентов поликлиник ГЭРБ имеется аж у 34,2 %.¹

Рекомендации РГА 2024 года²прямо говорят о том, что симптомы ГЭРБ «могут требовать изменения образа жизни, пожизненного приема лекарств, а также хирургического вмешательства». Более того, болезнь может привести к гораздо более опасным состояниям — пищеводу Барретта и аденокарциноме пищевода (раку).

Основные пищеводные симптомы ГЭРБ — это изжога и регургитация (обратный заброс содержимого желудка в пищевод). Особенно мучительна ночная изжога, потому что она становится причиной нарушения сна ночью и, как следствие, усталости и плохого настроения днём. Ночной рефлюкс на сегодняшний день остаётся нерешенной клинической проблемой, которая влечёт за собой снижение трудоспособности и ряд осложнений (ларингоспазм во сне, лёгочные осложнения при апноэ, ночная аспирация и пр.).

Боль в эпигастрии, отрыжку и дисфагию тоже относят к ведущим симптомам ГЭРБ. Частые внепищеводные проявления — это хронический кашель, хронический ларингит, бронхиальная астма, эрозии твёрдых тканей зубов.

Что мучит пациентов: ночные прорывы и отсутствие длительной ремиссии

Лечение пациентов с ГЭРБ классически строится по двум основным направлениям. Первое — модификация образа жизни и питания. Общая рекомендация для всех пациентов — избегать продуктов и напитков, которые вызывают неприятные симптомы. Кстати, результаты метаанализа 2014 г.³ показали, что кофе не оказывает влияния на давление нижнего пищеводного сфинктера, а значит, не способствует рефлюксу.

Второе направление — медикаментозная терапия. Больным назначают ингибиторы протонной помпы (ИПП, омепразол, лансопразол, рабепразол, эзомепразол и др.) — препараты, снижающие выработку соляной кислоты. Однако, как говорится в Рекомендациях РГА 2024 г., около 40 % больных не отвечают на терапию ИПП. Авторы связывают отсутствие эффекта с наличием у пациентов не кислого, а слабокислого или слабощелочного рефлюкса (преимущественно кислый характер только у 50 % больных).

Исследования показывают, что, несмотря на терапию ИПП, многие люди продолжают испытывать изжогу и отрыжку, в том числе ночью⁴. И, похоже, учёные нашли объяснение, почему такая терапия не обеспечивает полный контроль над симптоматикой и долгосрочную ремиссию.

«Цитокиновый взрыв», а не «ожог кислотой»: новый взгляд на ГЭРБ

Традиционная концепция ГЭРБ основывается на том, что пищевод повреждается из-за «химического ожога» (воздействия соляной кислоты). Считается, что кислота и пепсин разрушают межклеточные соединения плоского эпителия пищевода, делают его проницаемым и уязвимым. Логично, что при такой модели лечение направлено именно на предотвращение ожога с помощью ИПП. Однако, как мы уже сказали, ответ на терапию у многих пациентов неполный, симптомы сохраняются, рецидивы случаются. Почему?

Исследование Souza⁵ обнаружило, что внешне «нормальная» слизистая оболочка пищевода поражена воспалением изнутри. Оно развивается на фоне постоянного воздействия соляной кислоты. Рефлюкс запускает выработку провоспалительных цитокинов IL-8 и IL-1β в клетках эпителия, которые привлекают T-лимфоциты из собственной пластинки — ещё до того, как поверхность получит видимые повреждения.

— Данные, полученные на животных моделях рефлюксного эзофагита, указывают на роль опосредованного цитокинами воспалительного повреждения как пускового события в патогенезе рефлюксного эзофагита, а не на химический ожог, — пишет Souza и соавторы⁴. — Эти результаты указывают на то, что будущие методы лечения ГЭРБ должны быть направлены на предотвращение опосредованного цитокинами воспаления, а не только на контроль кислотности желудка.

В более позднем исследовании Dunbar⁶ с участием пациентов с тяжелым рефлюкс-эзофагитом говорится, что уже через 1–2 недели после отмены ИПП в биоптатах появляются T-лимфоциты, расширяются межклеточные пространства и формируется базальноклеточная гиперплазия при нормальной слизистой на ЭГДС.

В этой связи авторы полагают, что нужно одновременно работать и на поверхности, и в глубоких слоях слизистой оболочки.

— Рефлюкс-эзофагит начинается как повреждение, опосредованное цитокинами, а не как химическое ожог едким веществом, — пишут авторы⁶. — Желудочный сок не повреждает пищевод напрямую, а стимулирует эпителиальные клетки пищевода к секреции хемокинов, которые опосредуют повреждение тканей пищевода.

Восстановление клиренса — ключ к длительной ремиссии

У здоровых людей рефлюкс возникает в среднем 1 раз в час. Получается, соляная кислота есть в пищеводе у всех, но не у всех он поврежден. От чего это зависит? В работе De Giorgi F о патофизиологии гастроэзофагеальной рефлюксной болезни говорится, что длительность контакта кислоты со слизистой пищевода имеет определяющее значение⁷. Другими словами, если нарушен клиренс, рефлюкс становится болезнью.

Пищеводный клиренс — это совокупность механизмов, обеспечивающих удаление рефлюктата из пищевода и защиту слизистой оболочки (перистальтика, слюна, секреция слизи и бикарбонатов)⁸.

При ГЭРБ клиренс нарушается из-за неэффективной моторики (у 64 % пациентов), снижения амплитуды перистальтики (на 50 % по сравнению со здоровыми людьми), снижения секреции эпидермального фактора роста, простагландинов и саливарного бикарбоната, уменьшения муцина в пищеводном секрете, повреждения белков плотных контактов^2,7.

Таким образом, формируется замкнутый круг: рефлюкс провоцирует воспаление, которое снижает клиренс, в результате чего повреждение усиливается и симптомы появляются снова и снова.

О чём это говорит?

Если обобщить всё вышесказанное, то учёные предполагают, что из-за рефлюкса в глубоких слоях слизистой формируется очаг воспаления. Это возможно, даже если эндоскопия показывает целостную поверхность стенок пищевода (у 2/3 пациентов с симптомами ГЭРБ нет изменений слизистой при стандартной ЭГДС, им ставят диагноз НЭРБ — неэрозивную гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь²).

Воспаление нарушает защитные механизмы пищевода, и это объясняет, почему пациентам недостаточно ингибиторов протонной помпы. При такой концепции для длительной ремиссии необходимо восстановить пищеводный клиренс. Основными терапевтическими мишенями становятся плотные контакты, муциновый барьер, секреция слюны, фактора роста и воспалительный каскад⁹.

В Рекомендациях РГА 2024 г. говорится, что на эти защитные механизмы слизистой оболочки пищевода положительно влияет гастроэнтеропротектор ребамипид. Он стимулирует синтез белков плотных контактов (клаудин-3, клаудин-4), выработку простагландинов и муцинов, подавляет воспалительные цитокины, что укрепляет эпителиальный барьер.²

Работа S.M. Yoon et al. показала, что у пациентов с НЭРБ на фоне приёма ребамипида в течение 8 недель значительно уменьшилось количество лимфоцитов и размер межклеточных пространств в эпителии пищевода. Другое исследование продемонстрировало, что ребамипид снижает экспрессию мРНК ИЛ-8, тем самым предотвращая рецидив симптомов ГЭРБ.²

Кроме того, исследования указывают на то, что комбинация ИПП и ребамипида эффективнее купирует симптомы изжоги и регургитации, а также снижает частоту рецидивов, чем монотерапия ИПП.²

— Представляется очень ценным тот факт, что ребамипид оказывает позитивное влияние на экспрессию белков межклеточных TJ, в частности клаудина 4, который участвует в онкогенезе, а его дефицит наблюдается при плоскоклеточной аденокарциноме пищевода — наиболее тяжелом осложнении длительно и неблагоприятно протекающей ГЭРБ, — говорится в тексте Мультидисциплинарного национального консенсуса 2021.¹⁰

— Комбинация ребамипида с ИПП в качестве поддерживающей профилактической терапии рецидивов ГЭРБ статистически значимо эффективней монотерапии ИПП, что целесообразно использовать в клинической практике.

Новая работа российских учёных 2026 г. оценила эффективность комбинированной терапии в контроле ночного рефлюкса. 39 пациентов разделили на 2 группы: первая группа получала омепразол 20 мг/сут и ребамипид 300 мг/сут; группа сравнения получала только омепразол 20 мг/сут.¹¹

24-часовой pH-импедансный мониторинг показал, что в группе комбинированной терапии продолжительность самого длительного ночного эпизода ГЭР снизилась на 78 %. Также наблюдалась заметная положительная тенденция в проценте времени с pH <4, который снизился на 62 %. В группе сравнения значительного улучшения не наблюдалось.

Резюме

Привычная модель рассматривает повреждение пищевода при ГЭРБ как «кислотный ожог». Учёные предлагают другую парадигму, при которой не кислота «выжигает» поверхность, а цитокины воспаляют глубокие слои и ослабляют защитные механизмы слизистой оболочки. Это объясняет, почему многие пациенты продолжают испытывать изжогу, в том числе по ночам, на фоне терапии ИПП, а эндоскопия показывает нормальную слизистую без повреждений. Кроме того, исследования демонстрируют, что комбинированная терапия ИПП и ребамипидом эффективнее купирует симптомы и снижает частоту рецидивов, чем монотерапия ИПП.

Источники:

Бордин Д.С., Абдулхаков Р.А., Осипенко М.Ф., Соловьева А.В., Абдулхаков С.Р., Кириленко Н.П. и др. Многоцентровое исследование распространенности симптомов гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у пациентов поликлиник в России. Терапевтический архив. 2022;94(1):48–56;
Ивашкин В.Т., Трухманов А.С., Маев И.В., Драпкина О.М., Ливзан М.А., Мартынов А.И., Лапина Т.Л., Параскевова А.В., Андреев Д.Н., Алексеева О.П., Алексеенко С.А., Барановский А.Ю., Зайратьянц О.В., Зольникова О.Ю., Дронова О.Б., Кляритская И.Л., Корочанская Н.В., Кучерявый Ю.А., Маммаев С.Н., Осипенко М.Ф., Пирогов С.С., Полуэктова Е.А., Румянцева Д.Е., Сайфутдинов Р.Г., Сторонова О.А., Успенский Ю.П., Хлынов И.Б., Цуканов В.В., Шептулин А.А. Диагностика и лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского научного медицинского общества терапевтов, Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний, Научного сообщества по изучению микробиома человека). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(5):111–135. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2024-34-5-111-135;
Kim J., Oh S.W., Myung S.K., Kwon H., Lee C., Yun J.M., et al.; Korean Meta-analysis (KORMA) Study Group. Association between coffee intake and gastroesophageal reflux disease: A meta-analysis. Dis Esophagus. 2014;27(4):311–7. DOI: 10.1111/dote.12099;
Souza RF. From Reflux Esophagitis to Esophageal Adenocarcinoma. Dig Dis. 2016;34(5):483-90. doi: 10.1159/000445225. Epub 2016 Jun 22. PMID: 27331918; PMCID: PMC4936412;
Souza RF, Huo X, Mittal V, Schuler CM, Carmack SW, Zhang HY, Zhang X, Yu C, Hormi-Carver K, Genta RM, Spechler SJ. Gastroesophageal reflux might cause esophagitis through a cytokine-mediated mechanism rather than caustic acid injury. Gastroenterology. 2009 Nov;137(5):1776-84. doi: 10.1053/j.gastro.2009.07.055. Epub 2009 Aug 4. PMID: 19660463;
Dunbar KB, Agoston AT, Odze RD, Huo X, Pham TH, Cipher DJ, Castell DO, Genta RM, Souza RF, Spechler SJ. Association of Acute Gastroesophageal Reflux Disease With Esophageal Histologic Changes. JAMA. 2016 May 17;315(19):2104-12. doi: 10.1001/jama.2016.5657. PMID: 27187303; PMCID: PMC5030713;
De Giorgi F, Palmiero M, Esposito I, Mosca F, Cuomo R. Pathophysiology of gastro-oesophageal reflux disease. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2006 Oct;26(5):241-6. PMID: 17345925; PMCID: PMC2639970;
Abdulnour-Nakhoul S., Nakhoul N.L., Wheeler S.A., Wang P., Swenson E.R., Orlando R.C. Ion transport mechanisms linked to bicarbonate secretion in the esophageal submucosal glands. American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 2011;301(1):R83-R96. doi:10.1152/ajpregu.00648.2010;
Gweon TG et al. Gut Liver. 2018;12:146–50;
Симаненков В.И., Маев И.В., Ткачева О.Н, Алексеенко С.А., Андреев Д.Н., Бордин Д.С., Власов Т.Д., Воробьёва Н.М., Гриневич В.Б., Губонина И.В., Дробижев М.Ю., Ефремов Н.С., Каратеев А.Е., Котовская Ю.В., Кравчук Ю.А., Кривобородов Г.Г., Кульчавеня Е.В., Лила А.М., Маевская М.В., Полуэктова Е.А., Попкова Т.В., Саблин О.А., Соловьева О.И., Суворов А. Н., Тарасова Г. Н., Трухан Д.И., Федотова А.В. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике. Мультидисциплинарный национальный консенсус. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2021;20(1):2758.doi:10.15829/1728-8800-2021-2758;
Makushina, Anastasia & Trukhmanov, Aleksandr & Storonova, Olga & Paraskevova, Anna & Ermishina, Polina & Mironova, Victoria & Ivashkin, Vladimir. (2026). Control of nocturnal gastroesophageal reflux in non-erosive reflux disease with proton pump inhibitor and rebamipide combination therapy: results of a prospective randomized study. Voprosy detskoj dietologii. 24. 13-22. 10.20953/1727-5784-2026-1-13-22.