Что такое метаболическая дисфункция и как она влияет на печень? Объясняет профессор Маевская

Здоровый обмен веществ или нормальный метаболизм — это процесс, посредством которого организм преобразует пищу в энергию. Понятие метаболической дисфункции предполагает нарушение на каком-либо из этапов обмена веществ. За ним следует сбой в расщеплении и использовании энергии, поступающей с едой, что часто приводит к развитию хронических заболеваний: сахарного диабета 2-го типа, ожирения, сердечно-сосудистых патологий и повреждения печени. Все они тесно связаны между собой, так как в их основе лежит главная метаболическая дисфункция — резистентность к инсулину или инсулинорезистентность.

Что такое инсулинорезистентность и как она влияет на работу печени и других органов?

Когда мы принимаем пищу, наш организм преобразует её в глюкозу. Инсулин — это гормон поджелудочной железы, который с помощью специальных рецепторов заставляет наши клетки воспринимать сахар и преобразовывать его в энергию.

Печёночные клетки (гепатоциты), как и все другие, должны реагировать на стимулы инсулина. При инсулинорезистентности (устойчивости к инсулину) этого не происходит, а непосредственно в гепатоцитах нарушается метаболизм глюкозы — в частности, нарушается контроль за её поступлением в кровоток. Компенсаторное увеличение количества инсулина стимулирует синтез жирных кислот в печени, они трансформируются в триглицериды, которые накапливаются в печени и приводят к стеатозу — проще говоря, к ожирению печени.

Интересно, что повышенный уровень жирных кислот и триглицеридов в крови усугубляет саму инсулинорезистентность. Аналогичным образом высокое потребление углеводов увеличивает липогенез в печени (накопление жира), тем самым поддерживая прогрессирование стеатоза за счёт повышения выработки и усвоения тех же жирных кислот. Их длительная аккумуляция активирует иммунно-воспалительные процессы, экспрессию ядерного фактора-κB и выработку провоспалительных молекул. Все это нарушает нормальную метаболическую функцию печени.

В немногих исследованиях изучалась инсулинорезистентность синусоидальных клеток печени (можно условно назвать их сосудистыми). Эти клетки в неблагоприятных условиях нарушения метаболизма усиливают окислительный стресс и вырабатывают провоспалительные молекулы (цитокины) — в частности, фактор некроза опухолей альфа и интерлейкин 6.

Активация синусоидальных и других печёночных клеток (звёздчатых, клеток Купфера) запускает процесс образования фиброзной ткани и открывает путь к циррозу печени.

Развитие жировой болезни печени сопровождается серьёзными нарушениями работы митохондрий — внутриклеточных энергетических станций. Например, нарушение митохондриального метаболизма ухудшает процессы окисления жирных кислот, что приводит к повышению уровня активных форм кислорода и образованию опасных побочных продуктов окисления, которые способствуют прогрессированию стеатоза в стеатогепатит. Экспериментальные исследования на животных также показали, что дисфункция митохондрий печени предшествует инсулинорезистентности и повреждению печени. Кроме того, на развитие НАЖБП влияют события, которые происходят в других органах, генетические и эпигенетические факторы.

Почему неалкогольная болезнь печени стала метаболически ассоциированной

Центральную роль во всех этих процессах занимает неалкогольная жировая болезнь печени. Некоторое время назад такой диагноз ставили методом исключения. В настоящее время ситуация изменилась, поскольку в исследованиях была показана метаболическая основа данной проблемы. Это важное концептуальное изменение имеет несколько практических последствий.

Во-первых, у врача в процессе общения с пациентом есть последовательное и понятное объяснение заболевания. Его интуитивно легче понять в контексте лежащих в основе кардиометаболических нарушений и ассоциированных состояний. Это также помогает донести до пациента важность основных лечебных мероприятий, которые необходимы как с точки зрения здоровья печени, так и с точки зрения метаболического здоровья в целом.

Во-вторых, использование такого подхода повысит осведомлённость о НАЖБП (или МАЖБП) и её последствиях. Инсулинорезистентность патогенетически объединяет между собой атеросклеротические сердечно-сосудистые заболевания, ожирение, сахарный диабет 2-го типа и жировую дистрофию печени с воспалительной реакцией (стеатогепатит) или без неё (простой стеатоз). Изменения в липидном спектре также тесно связаны с физиологической активностью печени.

Соответственно, отклонения со стороны этих органов и параметров стали диагностическими критериями заболевания, которое получило новое наименование «метаболически ассоциированная жировая болезнь печени». Оно пришло на смену неалкогольной жировой болезни печени. А сами диагностические критерии теперь называются кардиометаболическими факторами риска. К ним относят избыточную массу тела, нарушения в липидном, углеводном обмене, повышение артериального давления (АД). Наличие хотя бы одного кардиометаболического фактора риска в сочетании с признаками жировой дистрофии печени позволяет поставить диагноз.

Как лечат метаболически ассоциированную жировую болезнь печени?

Правильный диагноз — это прямой путь к правильному лечению. А терапия МАЖБП предполагает устранение метаболической дисфункции, в первую очередь — устранение или снижение инсулинорезистентности.

Внимание мирового врачебного сообщества сфокусировано на изменении образа жизни пациента — его правильном питании и физической активности. Действительно, исследования показывают, что физические упражнения стимулируют синтез митохондрий в печени и поперечных мышцах и уменьшают резистентность к инсулину.

Таким образом, можно предположить, что физическая активность может предотвращать и лечить метаболически ассоциированную жировую болезнь печени, регулируя активность и структуру митохондрий. Восстановление функции митохондрий с помощью физических упражнений наблюдается не только в печени, но и в мышцах и других тканях. Это было доказано на экспериментальной животной модели.  

Среди фармакологических препаратов положительное влияние на метаболическую дисфункцию и состояние печени оказывают агонисты ядерных рецепторов, некоторые из них применяются для лечения сахарного диабета и ожирения.

Препараты урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) оказывают плейотропное (разнонаправленное) действие и широко применяются в лечении метаболически-ассоциированной жировой болезни. Важно понимать тонкие механизмы действия УДХК:

• она обладает антиоксидантными свойствами, направленными на нормальное функционирование митохондрий;
• способна усиливать молекулярные механизмы, направленные на стимуляцию аутофагии — способности клеток к восстановлению своего гомеостаза и выживанию;
• это сигнальная молекула, стимулирующая липидный и углеводный обмен. УДХК доказала свою эффективность в уменьшении стеатоза и воспаления в печени.

Сейчас активно изучаются новые препараты и новые комбинации для лечения метаболической дисфункции и её последствий. Глубокие знания о механизме развития заболевания, молекулярной структуре митохондриальной пластичности могут открыть новые возможности рационального использования уже доступных лекарственных средств и открытия новых.  

Источники:

1. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, Francque SM, Sanyal AJ, Kanwal F, Romero D, Abdelmalek MF, Anstee QM, Arab JP, Arrese M, Bataller R, Beuers U, Boursier J, Bugianesi E, Byrne CD, Castro Narro GE, Chowdhury A, Cortez-Pinto H, Cryer DR, Cusi K, El-Kassas M, Klein S, Eskridge W, Fan J, Gawrieh S, Guy CD, Harrison SA, Kim SU, Koot BG, Korenjak M, Kowdley KV, Lacaille F, Loomba R, Mitchell-Thain R, Morgan TR, Powell EE, Roden M, Romero-Gómez M, Silva M, Singh SP, Sookoian SC, Spearman CW, Tiniakos D, Valenti L, Vos MB, Wong VW, Xanthakos S, Yilmaz Y, Younossi Z, Hobbs A, Villota-Rivas M, Newsome PN; NAFLD Nomenclature consensus group. A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology. 2023 Dec 1;78(6):1966-1986. doi: 10.1097/HEP.0000000000000520. Epub 2023 Jun 24. PMID: 37363821; PMCID: PMC10653297;
2. Zheng Y, Wang S, Wu J, Wang Y. Mitochondrial metabolic dysfunction and non-alcoholic fatty liver disease: new insights from pathogenic mechanisms to clinically targeted therapy. J Transl Med. 2023 Jul 28;21(1):510. doi: 10.1186/s12967-023-04367-1. PMID: 37507803; PMCID: PMC10375703;
3. Ajaz S, McPhail MJ, Gnudi L, Trovato FM, Mujib S, Napoli S, Carey I, Agarwal K. Mitochondrial dysfunction as a mechanistic biomarker in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). Mitochondrion. 2021 Mar;57:119-130. doi: 10.1016/j.mito.2020.12.010. Epub 2020 Dec 31. PMID: 33387664.