Как повышенный холестерин связан с развитием и прогрессированием жировой болезни печени?

Много дебатов ведётся по поводу механизма развития и клинического течения метаболически ассоциированной жировой болезни печени (НАЖБП или МАЖБП). Установлено, что она имеет прямую связь с метаболической дисфункцией и представляет собой заболевание с разнообразными проявлениями, включая изменения со стороны сердечно-сосудистой, эндокринной и других систем.

Чёткая ассоциация прослежена между МАЖБП и атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями (АССЗ). Мы знаем, что высокий уровень холестерина и дислипидемия (изменения в концентрации различных фракций жиров) — неотъемлемая часть АССЗ. Так давайте разберемся в том, как печень вовлечена в липидный обмен и каковы причинно-следственные связи между НАЖБП и АССЗ.

Что такое холестерин и для чего он нужен человеческому организму?

Холестерин — это органическое соединение, следуя точному определению — полициклический липофильный спирт. Он содержится в тканях всех живых существ и необходим для их жизнедеятельности. Холестерин является важным структурным и сигнальным компонентом клеточных мембран, который регулирует их проницаемость и поддерживает текучесть при различных температурах.

Холестерин участвует в синтезе половых гормонов (прогестерона, тестостерона), гормонов коры надпочечников (кортизола, альдостерона), витамина D и желчных кислот. Поскольку холестерин играет такую важную роль, он может быть синтезирован любой клеткой, но основное количество производят клетки печени (гепатоцитами). Затем с кровью он транспортируется к органам и тканям.

Что обеспечивает гомеостаз холестерина?

Нормальный уровень холестерина в организме обеспечивает баланс между его поступлением и выведением. Его регулирует целый ряд метаболических (обменных) реакций. Существует два основных источника холестерина:

• поступление с пищей с последующим всасыванием в кишечнике;
• эндогенный (внутренний) синтез de novo клетками человеческого организма, преимущественно гепатоцитами (основными клетками печени).

Необходимо отметить, что с пищей в организм человека поступает только около 20 % холестерина, остальное количество синтезируется de novo.  Наиболее богатые холестерином продукты животного происхождения — это мозг, почки, яичный желток, икра рыб, сливочное масло, раки, крабы, креветки, говяжий и свиной жир и так далее. Выводится избыточный холестерин преимущественно с желчью в форме желчных кислот. Также имеет место отток холестерина через стенку кишечника в его просвет, далее он удаляется вместе с калом.

Синтез холестерина — это многоступенчатый ферментативный процесс, в котором принимает участие более 25 ферментов. Он регулируется по принципу обратной связи специальными сигнальными молекулами, которые реагируют на его внутриклеточное количество. Основной фермент, который подаёт стоп-сигнал синтезу, называется ГМГ-КоА-редуктазой (3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктазой). ГМГ-КоА-редуктаза — мишень для действия статинов — препаратов, снижающих уровень холестерина в крови.

Синтезированный в печени и поступивший из кишечника холестерин транспортируется к различным органам и тканям для выполнения своих функций.  Для этого он упаковывается в частицы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), которые далее превращаются в липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и служат основным средством транспортировки холестерина в периферические ткани.

В печени часть холестерина подвергается изменениям для накопления, часть выводится с желчью или преобразуется в желчные кислоты. Актуален и обратный транспорт избытка холестерина от тканей в печень, где он поглощается и перерабатывается, выводится с желчью или метаболизируется в виде желчных солей перед выведением из организма. В этом процессе задействованы липопротеины высокой плотности (ЛПВП).

Одним из основных факторов, определяющих гомеостаз холестерина (поддержание постоянства и устойчивости), является всасывание холестерина в кишечнике. На это существенно влияет рацион питания, пейзаж кишечной микробиоты и желчные кислоты.

Ежедневно из кишечника для усвоения поступает в общей сложности ~1400–1700 мг холестерина. Эффективность всасывания холестерина имеет индивидуальные особенности (28–80 %) и зависит от ряда факторов. Нужно отметить, что генетическая предрасположенность оказывает свой эффект на риск развития ассоциированных с нарушением обмена холестерина заболеваний, в частности атеросклероза и его последствий.

Обмен холестерина и метаболически ассоциированная жировая болезнь печени

Интерес к изучению взаимосвязи между метаболизмом холестерина и развитием стеатоза и стеатогепатита вызван результатами исследований, которые связали поражение печени с риском развития АССЗ. Распространённость метаболического синдрома у пациентов с МАЖБП оказалась настолько высока, что некоторые авторы предположили, что стеатоз является печёночным проявлением целого спектра метаболических нарушений.

Метаболический синдром — это совокупность метаболических нарушений, включающих ожирение, артериальную гипертензию, атерогенную дислипидемию, повышение уровня глюкозы, которые развиваются на фоне инсулинорезистентности и повышают риск инфаркта, инсульта и сахарного диабета.

Метаанализ исследований показал, что у пациентов с МАЖБП риск развития АССЗ как с летальным, так и с несмертельным исходом выше, чем у пациентов без МАЖБП. Такая связь между МАЖБП и АССЗ стала веским основанием для тщательного изучения метаболизма холестерина у пациентов с этим заболеванием печени. К особенностям дислипидемии при МАЖБП относятся гипертриглицеридемия и снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).

Кроме того, на нескольких животных моделях было показано, что пища с высоким содержанием холестерина может привести к раннему развитию МАЖБП. В совокупности данные, полученные на доклинических моделях на животных, убедительно свидетельствуют о том, что высокая концентрация холестерина служит независимым фактором риска повреждения печени и развития атеросклероза. На основании этих исследований можно сделать вывод о том, что избыток холестерина приводит к воспалению и последующим проявлениям заболеваний печени и сердечно-сосудистой системы.

Помимо исследований на животных, роль холестерина в развитии МАЖБП была подтверждена результатами знакового исследования с участием людей. Пури и соавторы показали, что у пациентов с МАЖБП в форме (фенотипе) простого стеатоза наблюдался высокий уровень свободного холестерина, который был ещё выше у пациентов с более тяжелым вариантом заболевания — метаболически ассоциированным стеатогепатитом (МАСГ).

В недавних исследованиях изучались молекулярные механизмы, лежащие в основе токсического воздействия повышенного уровня холестерина на печень. Полученные результаты свидетельствуют о том, что накопление свободного холестерина (но не триглицеридов или жирных кислот) делает клетки печени более чувствительными к апоптозу (запрограммированной гибели), опосредованному фактором некроза опухоли альфа (ФНО-α) и рецептором Fas.

Согласно другим исследованиям, накопленный в повреждённых гепатоцитах свободный холестерин выпадает в осадок в виде кристаллов, которые, в свою очередь, вызывают воспалительную реакцию. Также было показано, что свободный холестерин напрямую накапливается в лизосомах и клетках Купфера и тоже провоцирует воспалительную реакцию.

Таким образом, на основании данных многочисленных исследований, можно сделать вывод, что повышенный уровень холестерина в различных типах клеток печени может приводить к повреждению органа и прогрессированию простого стеатоза в стеатогепатит.

Усиление синтеза холестерина и снижение активности метаболических реакций, отвечающих за его выведение, приводят к накоплению свободного холестерина в печени. Токсичность высоких концентраций холестерина в гепатоцитах служит одним из основных факторов, вызывающих воспаление и фиброз. Одной из сложных задач является изучение комплексного характера процессов, связанных с гомеостазом холестерина. Например, абсорбция холестерина сильно варьируется у разных людей, что может объяснить противоречивые результаты при оценке эффективности препаратов, снижающих его уровень при лечении МАЖБП и МАСГ.

Какие препараты применяют для снижения уровня холестерина при МАЖБП

В лечении гиперхолестеринемии и дислипидемии чаще всего используют статины, которые снижают уровень липопротеинов низкой плотности и значительно уменьшают риск сердечно-сосудистых заболеваний. Есть исследования с участием около 1200 пациентов из Европы, у которых статины показали защиту от повреждения печени.  

Новым направлением можно считать применение препаратов, блокирующих абсорбцию желчных кислот в кишечнике, препятствующих их синтезу в печени и способствующих расщеплению холестерина.

Среди других лекарств, применяемых при гиперхолестеринемии при МАЖБП и МАСГ, можно отметить ингибиторы абсорбции холестерина, которые снижают его уровень в плазме крови и уменьшает риск сердечно-сосудистых заболеваний (в монотерапии или в сочетании со статинами). Однако противоречивые результаты такой терапии требуют дальнейшего изучения эффективности.

Важно знать о том, что урсодезоксихолевая кислота (УДХК), согласно российским клиническим рекомендациям, широко применяется в лечении МАЖБП и МАСГ и ассоциированных с ней АССЗ, сахарном диабете 2-го типа и ожирении. В исследованиях показано, что УДХК действует через модуляцию аутофагии — естественного физиологического процесса, который позволяет организму избавиться от всех отживших элементов.

УДХК уменьшает количества жира и уровень воспаления в печени, предотвращает гибель печёночных клеток. Этот и другие механизмы действия препарата способствуют улучшению липидного и углеводного обмена, снижению веса. В клинической практике УДХК используется в качестве монотерапии. Её также часто сочетают с липидоснижающими и сахароснижающими средствами.

Таким образом, печень и обмен холестерина связаны очень тесно. Это даёт возможность оптимизировать лечение пациентов и разрабатывать новые эффективные комбинации гепатотропных и липидоснижающих средств.

Источники:

1. Sucharski HC, Koenig SN. Mechanisms of Lipoproteins and Reverse Cholesterol Transport in Atherosclerotic Cardiovascular Disease. 2022 Sep 21. In: Parinandi NL, Hund TJ, editors. Cardiovascular Signaling in Health and Disease [Internet]. Cham (CH): Springer; 2022. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK597455/ doi: 10.1007/978-3-031-08309-9_12;
2. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М., Маевская М.В., Райхельсон К.Л., Оковитый С.В., Жаркова М.С., Гречишникова В.Р., Абдулганиева Д.И., Алексеенко С.А., Ардатская М.Д., Бакулин И.Г., Бакулина Н.В., Богомолов П.О., Бредер В.В., Винницкая Е.В., Гейвандова Н.И., Голованова Е.В., Гриневич В.Б., Дощицин В.Л., Дудинская Е.Н., Ершова Е.В., Кодзоева Х.Б., Козлова И.В., Комшилова К.А., Конев Ю.В., Корочанская Н.В., Котовская Ю.В., Кравчук Ю.А., Лоранская И.Д., 96 www.gastro-j.ru Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2025; 35(1) / Rus J Gastroenterol Hepatol Coloproctol 2025; 35(1) Клинические рекомендации/Clinical guidelines;
3. Маев И.В., Мартынов А.И., Мехтиев С.Н., Мишина Е.Е., Надинская М.Ю., Никитин И.Г., Осипенко М.Ф., Остроумова О.Д., Павлов Ч.С., Погосова Н.В., Радченко В.Г., Ройтберг Г.Е., Сайфутдинов Р.Г., Самсонов А.А., Селиверстов П.В., Ситкин С.И., Тарасова Л.В., Тарзиманова А.И., Ткачева О.Н., Ткаченко Е.И., Трошина Е.А., Туркина С.В., Успенский Ю.П., Фоминых Ю.А., Хлынова О.В., Цыганова Ю.В., Шамхалова М.Ш., Шархун О.О., Шестакова М.В. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского общества профилактики неинфекционных заболеваний, Российской ассоциации эндокринологов, Российского научного медицинского общества терапевтов, Национального общества профилактической кардиологии, Российской ассоциации геронтологов и гериатров по неалкогольной жировой болезни печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2025;35(1):94–152. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2025-35-1-94–152;
4. Martsevish SIu, Kutishenko NP, Drozdova LIu, Lerman OV, Nevzorova VA, Reznik II, Shavkuta GV, Iakhontov DA, RACURS study group. [Ursodeoxycholic acid-enhanced efficiency and safety of statin therapy in patients with liver, gallbladder, and/or biliary tract diseases: the RACURS study]. Ter Arkh. 2014;86(12):48-52. Russian. doi: 10.17116/terarkh2014861248-52. PMID: 25804040;
5. Malhotra P, Gill RK, Saksena S, Alrefai WA. Disturbances in Cholesterol Homeostasis and Non-alcoholic Fatty Liver Diseases. Front Med (Lausanne). 2020 Sep 2;7:467. doi: 10.3389/fmed.2020.00467. PMID: 32984364; PMCID: PMC7492531.