Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени. Кто в группе риска развития цирроза печени?

Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП, ранее — НАЖБП) — это системное заболевание, характеризующееся хроническим повреждением печени, которое может прогрессировать до цирроза с риском развития гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Диагноз МАЖБП предполагает развитие стеатоза печени в сочетании минимум с одним из 5 кардиометаболических критериев, отражающих нарушения в обмене углеводов и липидов, свидетельствующих об избыточном весе и артериальной гипертензии.

МАЖБП протекает в виде двух основных форм:

• стеатоза с риском развития сердечно-сосудистых заболеваний;
• стеатогепатита, при котором к этому риску добавляется вероятность прогрессирующего повреждения печени с формированием цирроза.

Для стратификации риска развития тяжелого фиброза и цирроза печени используют специальные неинвазивные методы (индексы, эластографию), в некоторых случаях — биопсию печени. Особого внимания в данном аспекте требуют пациенты с метаболически ассоциированным стеатогепатитом (МАСГ). В процентном отношении их меньше, чем пациентов со стеатозом.

Какие гены влияют на риск трансформации МАЖБП в цирроз

В исследованиях с парными биопсиями печени было показано, что МАСГ встречается в 12–40 % случаев. Примерно у 35 % пациентов с МАСГ формируется фиброз печени, из них у 10–25 % он прогрессирует в цирроз печени в среднем за 4,5 года. У остальных прогрессия заболевания происходит гораздо медленнее, в течение 25–50 лет.  

Возникает сложный и очень важный для клинической практики вопрос: «Кто же находится в группе риска быстрого прогрессирования патологического процесса?». Несомненно, играет роль генетическая предрасположенность.

В 2008 году было опубликовано первое важное исследование генома человека в аспекте МАЖБП, в котором было обнаружено, что полиморфизм (замена изолейцина на метионин — I148M) гена пататин-подобного домена, содержащего фосфолипазу 3 (PNPLA3) является одним из главных генетических факторов риска развития и прогрессирования заболеваний печени и ассоциирован с повышенным содержанием липидов в печени. Ген PNPLA3 кодирует фермент, расщепляющий триацилглицерины (триглицериды, жиры).

Вариант I148M снижает активность этого фермента, что сопровождается стеатозом, воспалением и фиброзом печени. Какие особенности мы можем видеть у пациента с МАЖБП, который является носителем варианта I148M гена PNPLA3?  Например, высокие сывороточные аминотрансферазы, клинически значимый фиброз. Мы можем сказать, что у такого пациента есть риск развития цирроза печени, его декомпенсации (коэффициент риска 2,1), и гепатоцеллюлярного рака. Более того, установлено, что однонуклеотидный полиморфизм I148M гена PNPLA3 связан с риском смерти от заболеваний печени (коэффициент риска 3,64), а также с общей смертностью. Его роль также описана в развитии более тяжелого течения МАЖБП у худых пациентов.

Интересно, что данный полиморфизм не влияет на гомеостаз глюкозы или метаболизм липидов, не связан с индексом массы тела, уровнем триглицеридов, уровнем липопротеидов высокой и низкой плотности или сахарным диабетом, т. е. не связан с инсулинорезистентностью. Описаны также другие гены, которые оказывают подобный эффект.

В настоящее время проводятся исследования по изучению использования генетических вариантов в рамках моделей прогнозирования рисков.

Сахарный диабет 2-го типа и риск развития цирроза печени у пациентов с МАЖБП

Глобальная заболеваемость сахарным диабетом 2-го типа (СД2) и МАЖБП быстро растёт, оба состояния связаны общими механизмами развития. Центральную роль в их патофизиологии играет инсулинорезистентность (ИР), которая способствует отложению жира в печени и повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Связь между СД2 и МАЖБП является двунаправленной, причём каждое заболевание влияет на развитие и прогрессирование другого.

Эффективные стратегии скрининга, стратификации риска и лечения этих взаимосвязанных состояний имеют важное значение для решения растущей проблемы общественного здравоохранения. СД2 ускоряет прогрессирование МАЖБП. В этом процессе решающую роль играют провоспалительные цитокины, такие как IL-1β и TNF-α. Они модулируют некровоспалительный компонент, в то время как факторы, регулирующие TGF-β, определяют прогрессирование фиброза.

В настоящее время сахарный диабет считается хроническим воспалительным заболеванием, а ИР ассоциируется с повышенной выработкой TNF-α и IL-6. Понимание цитокиновых взаимодействий имеет решающее значение для разработки таргетной терапии фиброза печени и диабета.

Пациентов с СД2 типа необходимо активно обследовать на наличие МАЖБП. Более того, среди них намного больше людей с МАСГ, чем в общей популяции. Соответственно, это пациенты с высоким риском развития цирроза печени. Оптимально вести таких пациентов в мультидисциплинарной команде врачей (гастроэнтеролог, эндокринолог, кардиолог и т. д.).

Роль кишечной микробиоты в прогрессировании МАЖБП до цирроза печени

Всё больше данных свидетельствуют о важности кишечной микробиоты в механизме развития МАЖБП. Нарушения в разнообразии населяющих кишечник микроорганизмов, повышенная проницаемость кишечника, эндотоксемия (повышенное содержание в крови эндотоксинов) и воздействие других микробных метаболитов приводят к стеатозу печени, воспалению и фиброзу. Тем не менее всё ещё нет единого определения дисбиоза, специфичного для МАЖБП.

Недавний метаанализ 54 исследований подтвердил, что МАЖБП ассоциируется со снижением микробного разнообразия и потерей полезных таксонов, продуцирующих бутират, наряду с увеличением числа провоспалительных бактерий.

Желчные кислоты играют центральную роль в липидном обмене, влияя на переваривание, всасывание, хранение и окисление липидов. Выступая в качестве сигнальных молекул, они регулируют широкий спектр метаболических процессов, включая липидный и углеводный обмен, окисление жирных кислот, расход энергии и состав кишечной микробиоты. В этой связи для лечения МАЖБП с успехом применяется урсодезоксихолевая кислота (УДХК). Чем раньше это лечение будет начато, тем более эффективным оно окажется.

На сегодняшний день сложно однозначно ответить на вопрос, у кого из пациентов с МАЖБП разовьётся цирроз печени, однако успехи в этой области уже достигнуты. Но лучше, конечно, не допускать метаболической дисфункции. Главное — соблюдать простые правила: здоровое питание, полноценный сон, физическая активность.

Источники:

1. Pei Y, Goh GB. Genetic Risk Factors for Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease. Gut Liver. 2025 Jan 15;19(1):8-18. doi: 10.5009/gnl240407;
2. Mohan A, Hasan ZW, Galani HG, Afroze T, Niazi RK, Alfaki R, Shahzadi A, Lal PM, Aminpoor H, Karimi H, Kumar V, Tejwaney U, Kumar S. Diabetes and liver cirrhosis: shared pathways and clinical implications - a narrative review. Ann Med Surg (Lond). 2025 Oct 7;87(12):8418-8425. doi: 10.1097/MS9.0000000000004012;
3. Rusman RD, Akil F, Parewangi ML, Daud NA, Bachtiar R, Kusuma SH, Rifai A. Gut microbiota and metabolic-associated steatosis liver disease: Unveiling mechanisms and opportunities for therapeutic intervention. World J Exp Med. 2025 Dec 20;15(4):107316. doi: 10.5493/wjem.v15.i4.107316;
4. Khurmatullina AR, Andreev DN, Maev IV, Zaborovsky AV, Kucheryavyy YA, Beliy PA, Sokolov PS. Efficacy of ursodeoxycholic acid in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: an umbrella review of meta-analyses on liver enzymes. Front Med (Lausanne). 2026 Feb 13;13:1771830. doi: 10.3389/fmed.2026.1771830.