Почему у пациентов с нормальным весом развивается метаболически ассоциированная жировая болезнь печени?

Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) встречается в среднем у 30 % населения во всём мире, включая Россию. В ряде стран она становится основной причиной для трансплантации печени. Большинство пациентов с МАЖБП имеет избыточный вес или ожирение. Однако постепенно накапливаются данные о том, что МАЖБП встречается у людей с нормальным весом тела (15 %). Давайте попробуем разобраться, почему у стройных пациентов развивается жировая болезнь печени.

Как оценивают вес человека?

Самым распространённым инструментом для оценки массы является индекс массы тела (ИМТ): он рассчитывается как отношение веса тела человека (в кг) к росту (в м²). Для европейской популяции верхний порог нормального ИМТ < 25 кг/м², для азиатской — < 23 кг/м². Более низкий порог ИМТ для азиатской популяции обусловлен более высоким процентом у них жировой ткани и риском связанных с этим осложнений в сравнении с европейцами.

ИМТ удобен для практического применения, однако имеет ограничения: он не отражает распределение жировой ткани и метаболический статус, которые служат важными предикторами клинических исходов. Поэтому в исследованиях дополнительно используют такие параметры, как окружность талии и отношение окружности талии к окружности бедер. Эти показатели точнее отражают объем висцеральной жировой ткани (т. е. жировой ткани, которая откладывается в брюшной полости вокруг внутренних органов).

Что приводит к развитию МАЖБП при нормальной массе тела?

Ключевую роль отводят метаболической дисрегуляции, которая происходит под влиянием генетических факторов и внешней среды. У пациентов с МАЖБП и нормальной массой тела описаны генетические мутации (как моногенные, так и однонуклеотидные полиморфизмы), связанные с обменом и транспортом липидов, обменом железа. Среди них наиболее изучены такие, как PNPLA3 и TM6SF2. Полногеномные исследования постоянно дополняют этот список, а эта область активно изучается.

Помимо генетической предрасположенности у людей с МАЖБП и нормальной массой тела есть особенности метаболического профиля: окружность талии у них, как правило, больше, чем у лиц с нормальным весом тела, но без МАЖБП. По количеству висцеральной жировой ткани они занимают промежуточное положение: выше, чем у здоровых, но ниже, чем при МАЖБП с избыточным весом/ожирением.

Нарушения липидного обмена у этих пациентов могут проявляться повышением триглицеридов и снижением липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) — «хорошего холестерина». Согласно проведённым исследованиям, для этих пациентов также характерны нарушения обмена углеводов: гипергликемия натощак и увеличение индекса HOMA-IR (основной лабораторный индикатор нарушения чувствительности тканей к инсулину, т. е. инсулинорезистентности). Это значит, что инсулинорезистентность для худых с МАЖБП также актуальна, как и для тех, кто имеет избыточный вес или ожирение.

Аналогичные тенденции выявлены по уровню мочевой кислоты, которая связана с сердечно-сосудистым риском. В целом, метаболический профиль пациентов с МАЖБП и нормальной массой тела занимает промежуточное положение между здоровыми и людьми с МАЖБП и избыточным весом тела/ожирением.

Важный практический вывод: люди с сахарным диабетом должны быть обследованы для исключения МАЖБП вне зависимости от их массы тела.

Какие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с МАЖБП и нормальной массой тела?

Результаты исследований показали, что к ним относят окружность талии, общий холестерин, уровень триглицеридов, ЛПВП, глюкозу крови натощак, артериальное давление. Все эти показатели доступны для измерения в обычной клинической практике. Если у пациента с нормальной массой тела есть хотя бы один из этих признаков, а также наличие сахарного диабета (в частности, 2-го типа), артериальной гипертензии или гиперлипидемии, то следует заподозрить МАЖБП и провести дополнительное обследование для её диагностики.

Какой образ жизни ведут пациенты с МАЖБП и нормальной массой тела?

Оказывается, у стройных людей МАЖБП тоже формируется на фоне неблагоприятного образа жизни. Исследования обнаружили, что у таких пациентов ниже физическая активность и меньше масса скелетной мускулатуры, чем у людей с нормальным весом без МАЖБП. И здесь нужно вспомнить о саркопении (снижении массы скелетных мышц), которая обычно связана с низкой физической активностью и позволяет рассматривать её как один из признаков метаболической дисфункции при МАЖБП.

Фенотип TOFI («thin outside but fat inside» — «худой снаружи, толстый внутри», т.е. с избытком внутреннего жира») с высоким отношением окружности талии к окружности бедра и выраженным отложением жира в области туловища при нормальном ИМТ хорошо отражает особенности состава тела при МАЖБП с нормальным весом тела, что нередко встречается, например, в индийской популяции.

Таким образом, низкая физическая активность — основной фактор образа жизни в развитии МАЖБП при нормальной массе тела. Роль курения в этом процессе не доказана. Следует учитывать, что употребление алкоголя у пациентов с МАЖБП и нормальной массой тела часто недооценивается или занижается, что может затруднять понимание их проблемы.

В настоящее время много исследований затрагивает тему влияния кишечной микробиоты человека и развития заболеваний. МАЖБП не исключение. Однако данных, комплексно оценивающих питание и изменения кишечной микробиоты у этой категории пациентов, пока мало. Экспериментальные модели показали связь между неправильным питанием, развитием разных профилей кишечного дисбиоза и соответствующим фенотипом массы тела при МАЖБП. Более поздние исследования также подтвердили различия состава кишечной микробиоты у пациентов с МАЖБП при нормальной и избыточной массе тела.

В целом, можно выделить основные факторы формирования МАЖБП у людей с нормальной массой тела:

• генетическая предрасположенность;
• кишечный дисбиоз;
• нездоровое питание;
• низкая физическая активность.

Эти факторы совместно способствуют триаде метаболической дисрегуляции: инсулинорезистентности, высокой висцеральной жировой массе и саркопении.

Возникает логичный вопрос, почему у этих пациентов при неправильном питании и низкой физической активности не развивается ожирение. Для объяснения предлагается феномен компенсаторной метаболической адаптации. В ней играют роль повышение уровня желчных кислот, фактора роста фибробластов, активности фарнезоидного X-рецептора (регулятора жирового и углеводного обмена) и другие.

Особенности течения МАЖБП у людей с нормальной массой тела

На момент исходной диагностики МАЖБП люди с нормальным весом обычно имеют более благоприятные метаболические показатели, меньший сердечно-сосудистый риск, лучшие тесты печёночной панели и менее выраженные гистопатологические изменения, чем пациенты с МАЖБП и избыточным весом/ожирением. Однако в дальнейшем заболевание прогрессирует даже с более тяжелыми исходами, чем у лиц с избыточным весом/ожирением. Существует риск тяжелого фиброза/цирроза печени, сердечно-сосудистых заболеваний, первичого рака печени, внепечёночных злокачественных опухолей и общей смертности.

Стратификация риска тяжелого фиброза для пациентов с МАЖБП и нормальной массой тела не имеет каких-либо особенностей с начинается с индекса FIB-4. Лечебные подходы также универсальны. В первую очередь это модификация образа жизни: здоровое питание и физическая активность, лечение ассоциированных заболеваний, гепатотропная терапия. Лечение должен подбирать врач с учётом индивидуальных особенностей пациента.

Источники:

1. Danpanichkul, P.; Suparan, K.; Kim, D.; Wijarnpreecha, K. What Is New in Metabolic Dysfunction- Associated Steatotic Liver Disease in Lean Individuals: From Bench to Bedside. J. Clin. Med. 2024, 13, 278. https://doi.org/10.3390/jcm13010278;
2. Wakabayashi SI, Tamaki N, Kimura T, Umemura T, Kurosaki M, Izumi N. Natural history of lean and non-lean metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. J Gastroenterol. 2024 Jun;59(6):494-503. doi: 10.1007/s00535-024-02093-z. Epub 2024 Apr 4. PMID: 38570344;
3. Souza M, Diaz I, Al-Sharif L. Liver and cardiovascular outcomes in lean non-alcoholic fatty liver disease: an updated systematic review and meta-analysis of about 1 million individuals. Hepatol Int. 2024 Oct;18(5):1396-1415. doi: 10.1007/s12072-024-10716-z. Epub 2024 Aug 8. PMID: 39117942
4. Purnomo HD, Adiwinata R, Permatadewi CO, Hutami HT and Indiarso D (2025) The global landscape of lean metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: insight from Asia and the West. Front. Gastroenterol. 4:1699508. doi: 10.3389/fgstr.2025.1699508.