Рак печени без цирроза: как жировой гепатоз приводит к онкологии

Первичный рак печени в мировом рейтинге занимает шестое место по распространённости и третье по смертности. На наиболее распространённую форму — гепатоцеллюлярный рак (ГЦР) — приходится 75–85 % всех случаев. У ГЦР есть множество факторов риска. Долгое время лидирующие позиции занимали хронические вирусные гепатиты В и С.

Вакцинация против гепатита В и эффективное лечение гепатита С изменили картину, и эти факторы риска отошли на второй план. Но появилась новая проблема здравоохранения — жировая болезнь печени, ассоциированная с метаболической дисфункцией, или метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП).

Жировая болезнь печени — новая причина роста заболеваемости раком

У кого же имеется метаболическая дисфункция? Это люди с ожирением и избыточным весом, пациенты с сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Их число постоянно увеличивается, а вместе с этим растёт статистика по раку печени, что чётко указывает на взаимосвязь заболеваний.

Учёные выявили особенности ГЦР, ассоциированного с МАЖБП:

• поздняя диагностика при бессимптомном течении;
• развитие на доцирротической стадии;
• отсутствие чётких программ скрининга этой опухоли у пациентов без цирроза.

Всё это ограничивает возможности лечения и лежит в основе высокой летальности среди таких пациентов. Между тем учёные прогнозируют дальнейший рост заболеваемости ожирением и раком печени. Например, в 2012 году ожирением страдало 35 % населения США, а по прогнозам, к 2030 году число таких пациентов достигнет 48,9 %. Аналогичная тенденция наблюдается в Китае, где в связи с эпидемией ожирения и СД2 ожидается рост распространённости МАЖБП. С 2016 по 2030 год в Китае прогнозируется увеличение заболеваемости ГЦР на 82 %, причем у значительной части больных опухоль появится без цирроза печени.

Точные механизмы, лежащие в основе связи между метаболическими нарушениями и раком печени, остаются неясными. Считается, что есть связь с липотоксичностью, сигнальными свойствами желчных кислот и воспалением. Было показано, что концентрация желчных кислот в сыворотке повышена у пациентов с метаболически ассоциированным стеатогепатитом (МАСГ), их аккумуляция вызывает повреждение печени, что способствует развитию рака.

Самый высокий риск развития ГЦР без цирроза наблюдается у мужчин старше 65 лет с анамнезом курения, сахарным диабетом 2-го типа и повышенным уровнем аланинаминотрансферазы (АЛТ). Кроме того, повышенный уровень АЛТ и показателей воспаления печени независимо коррелируют с высоким риском развития ГЦР.

Одна из форм МАЖБП — метаболически ассоциированный стеатогепатит — является основной причиной прогрессирования заболевания до цирроза с развитием ГЦР.

Роль окислительного стресса, кишечной микрофлоры и генов в развитии рака печени

Окислительный стресс — это состояние, при котором выработка активных форм кислорода (свободных радикалов, которые оказывают повреждающее действие на клетки и ткани) превышает детоксикационную способность антиоксидантов. Проще говоря, это дисбаланс антиоксидантной системы организма. Окислительный стресс является ключевым признаком МАЖБП.

Свободные радикалы, ответственные за возникновение окислительного стресса, играют решающую роль в нарушении процесса митохондриального окисления жирных кислот, вызывают высвобождение провоспалительных цитокинов, нарушают процессы обмена железа. Все эти сложные процессы не только способствуют воспалению, но и активируют развитие фиброза, что приводит к прогрессированию МАЖБП и развитию гепатоцеллюлярной карциномы.

Важную роль в риске развития ГЦР у пациентов с МАЖБП играет нарушение кишечного барьера и изменение состава кишечной микрофлоры. В норме из кишечника в печень всегда попадают продукты жизнедеятельности кишечной микробиоты, но от развития воспаления существуют способы защиты. В первую очередь это клетки Купфера – «бактериальный барьер», который предотвращает инфекции и поддерживает низкий уровень воспаления. На страже воспаления также стоят желчные кислоты.

О чём нам говорит генетика? Разрабатываются полигенные шкалы для оценки риска прогрессирования МАЖБП и развития ГЦР. Известно, что гены PNPLA3, TM6SF2 и MBOAT7 играют решающую роль в развитии и прогрессировании МАЖБП. Они влияют на накопление «жировых» капель в гепатоцитах, функциональную активность митохондрий и метаболическое перепрограммирование.

Раннее выявление рака печени при МАЖБП

Как уже говорилось выше, существуют проблемы, которые приводят к поздней диагностике рака печени у пациентов с МАЖБП. Исследователи проанализировали всю медицинскую литературу на данную тему и пришли к выводу, что необходимо активное наблюдение за теми больными, которые имеют выраженный фиброз и цирроз печени. В ситуациях, когда интерпретация УЗ-изображения затруднена из-за слишком большого количества подкожного жира, можно использовать другие методы визуализации (КТ или МРТ).

Обычно для раннего скрининга ГЦР используется сочетание УЗИ органов брюшной полости с определением аль-фетопротеина (печёночного онкомаркера). Этот подход особенно важен для диагностики пациентов с циррозом, связанным с метаболической дисфункцией. Однако реальная практика говорит о необходимости улучшения диагностических и мониторинговых подходов.

Важно помнить, что сахарный диабет 2-го типа повышает риск развития ГЦР у пациентов с МАЖБП-ассоциированным циррозом печени в 4 раза. Соответственно, возникает вопрос необходимости скрининга таких пациентов на ГЦР. И наоборот, совокупные данные многих исследований говорят о том, что пациенты на цирротической и доцирротической стадиях МАЖБП должны быть обследованы на сахарный диабет.

Как предупредить развитие рака и обратить вспять жировую болезнь печени

Пациенты с МАЖБП на доцирротической стадии должны делать всё для стабилизации своего состояния и обратного развития стеатоза, воспаления и фиброза.

Нормализация образа жизни (снижение массы тела на 10 % и более) приводит к уменьшению стеатоза, воспаления и обратному развитию фиброза у большинства пациентов. Однако нет данных о том, что снижение веса или приём статинов уменьшают риск развития ГЦР.

Большой интерес в данном аспекте представляет УДХК (препарат первой линии в лечении МАЖБП). Известно, что УДХК улучшает восстановление эпителия толстой кишки, участвует в ремоделировании кишечной микрофлоры у пациентов с дисфункцией печени, регулирует аутофагию и апоптоз и способна защитить клетки от малигнизации (озлокачествления).

В частности, доказан антиканцерогенный эффект УДХК у пациентов с колоректальным раком. Опосредовано УДХК уменьшает риск развития ГЦР посредством модуляции аутофагии через АМРК (АМФ-активируемую протеинкиназу) — основной внутриклеточный нутритивный сенсор.

В заключение нужно ещё раз сделать акцент на том, что дисрегуляция кишечной микробиоты, генетика и хроническое воспаление лежат в основе канцерогенеза (процесса образования и развития злокачественных опухолей) при МАЖБП. Это значит, что все меры, направленные на профилактику и лечение МАЖБП, косвенно профилактируют рак печени.

Источники:

1. Ma Y, Wang J, Xiao W and Fan X (2024) A review of MASLD-related hepatocellular carcinoma: progress in pathogenesis, early detection, and therapeutic interventions. Front. Med. 11:1410668. doi: 10.3389/fmed.2024.1410668;
2. Бредер В.В., Алиханов Р.Б., Багненко С.С., Бессонова Е.Н., Исаков В.А., Кудашкин Н.Е., Медведева Б.М., Мищенко А.В., Новрузбеков М.С., Рудаков В.С. Скрининг и ранняя диагностика гепатоцеллюлярного рака и оптимизация методов диагностической визуализации: обзор литературы и заключение совета экспертов. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2022;32(5):16-23;
3. Goossens, J.-F., Bailly, C., 2019. Ursodeoxycholic acid and cancer: From chemoprevention to chemotherapy. Pharmacol. Ther. 203, 107396. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2019.107396;
4. Tang, R., Wei, Y., Li, Y., Chen, W., Chen, H., Wang, Q., Yang, F., Miao, Q., Xiao, X., Zhang, H., Lian, M., Jiang, X., Zhang, J., Cao, Q., Fan, Z., Wu, M., Qiu, D., Fang, J.-Y., Ansari, A., Gershwin, M.E., Ma, X., 2018. Gut microbial profile is altered in primary biliary cholangitis and partially restored after UDCA therapy. Gut 67, 534–541. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-313332;
5. Barrasa J.I.  , Olmo N., Lisarbe M.A., Turnay Toxicol in vitro .2013 Mar; 27(2) 964-77 Bile acids in the colon, from healthy to cytotoxic molecules.