Болезнь Гирке (гликогеноз 1 типа)

Гликогенозы — это врожденные нарушения обмена углеводов, характеризующиеся накоплением в тканях гликогена. В норме сложный углевод гликоген депонируется в печени как энергетический запас организма, необходимый для поддержания стабильного уровня глюкозы в крови.

При гликогенозе 1 типа, который ещё называют болезнью фон Гирке (а также недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы и дефектом глюкозо-6-фосфаттранслоказы — микросомального транспортного белка) нарушена выработка ферментов, отвечающих за расщепление гликогена до глюкозы. Поэтому у больных случаются приступы гипогликемии (снижения сахара в крови) вплоть до гипогликемической комы (обратное состояние называется гипергликемией).

Гликогенозы — относительно редкие генетически обусловленные аномалии. Среди них болезнь фон Гирке считается наиболее распространенной: частота — 1 случай на 200 000 младенцев и 25% от всех гликогенозов. Заболевание, как правило, развивается у детей до 1 года. Диагностируют его быстро, поскольку мозг ребенка чувствителен к недостатку глюкозы. Раньше смертность среди пациентов с болезнью фон Гирке была очень высокой, но сегодня прогноз значительно оптимистичнее.

Типы гликогенозов

Болезнь Гирке была названа в честь немецкого врача Эдгара фон Гирке, который открыл патологию накопления гликогена в тканях печени и почек в 1929 году. В дальнейшем было установлено, что заболеваний, связанных с накоплением гликогена, больше десятка. Для удобства их объединили в одну группу, присвоив болезни фон Гирке номер — гликогеноз 1 типа. Различают гликогеноз 1а типа, связанный с дефицитом глюкозо-6-фосфатазы, и гликогеноз 1b типа, связанный с дефицитом фермента глюкозо-6-фосфаттранслоказы.

Гликогеноз 1b типа протекает тяжелее: нарушения углеводного обмена сочетаются с сокращением жизни лейкоцитов-нейтрофилов. Этот тип встречается в 20% случаев болезни фон Гирке. Мальчики и девочки страдают от гликогеноза 1 типа одинаково часто. Симптоматика заболевания наиболее ярко проявляется в возрасте 2-3 месяцев. Прогноз относительно качества и продолжительности жизни при адекватном лечении удовлетворительный.

Причины болезни фон Гирке

Болезнь фон Гирке — это наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Термин «аутосомный» означает, что патологический ген не связан с половыми хромосомами — передается по отцовской и материнской линии девочкам и мальчикам.

Термин «рецессивный» означает, что для проявления симптомов необходимо, чтобы ребенок получил патологический ген от обоих родителей. При этом взрослые могут даже не подозревать о том, что являются носителями опасной мутации. Если поврежденный ген имеется только у одного родителя, у ребенка не будет болезни Гирке. Однако он тоже может стать носителем заболевания и впоследствии передать его своему ребенку.

Патогенез болезни Гирке

Глюкоза — универсальное топливо для клеток. Этот простой углевод мы получаем практически из всех продуктов. «Легкие» углеводы, такие как пищевой сахар, отдают глюкозу быстро. «Тяжелые», такие как кукурузный крахмал, — постепенно. Человеческий организм сохраняет относительную пищевую автономию (не требует постоянного поступления глюкозы), поскольку способен накапливать ее резервы в виде гликогена. При болезни Гирке способность к расщеплению гликогена нарушена.

Из-за этого организм не может поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови в перерывах между приемами пищи, а в печени, почках и слизистой оболочке кишечника накапливается гликоген.

Гипогликемия (снижение концентрации глюкозы в крови) при болезни фон Гирке сочетается с:

• молочнокислым ацидозом из-за увеличения уровня лактата в крови;

• повышением уровня мочевой кислоты;

• повышением уровня липидов (триглицеридов и холестерина).

При гликогенозе 1b типа обменные нарушения сочетаются с резким снижением продолжительности жизни или функции нейтрофилов. Это самая большая фракция лейкоцитов у взрослых, которая отвечает за борьбу с бактериальной инфекцией. Поэтому для гликогеноза 1b характерны иммунный дефицит, хронически увеличенная селезенка и склонность к воспалительным поражениям кишечника.

Симптомы болезни Гирке

Первые симптомы болезни Гирке появляются в 2-3-месячном возрасте, когда увеличиваются периоды между кормлениями. У детей на искусственном вскармливании, а также при естественном вскармливании по часам (а не по требованию малыша) симптоматика гипогликемии может проявиться раньше. Младенца мучит беспокойный ночной сон и судороги. Без лечения гипогликемия приводит к значительному отставанию в физическом и половом развитии. Умственная недостаточность встречается реже: клетки головного мозга «адаптируются» и переходят на другие источники питания.

Характерный внешний вид детей с болезнью Гирке: полные щеки, выпуклый живот, худенькие конечности, рост ниже среднего. Большие размеры живота связаны одновременно и с накоплением подкожного жира, и с выраженной гепатомегалией (увеличением печени). На локтях, коленях, бедрах, ягодицах образуются ксантомы – очаговые жировые новообразования под кожей. Появляется одышка, возможны носовые кровотечения, субфебрильная температура и диарея.

Общие симптомы заболевания:

• непереносимость жары;

• низкий уровень сахара в крови (гипогликемия);

• увеличенная печень;

• выступающий живот;

• большое количество синяков на теле;

• низкий мышечный тонус;

• боль в мышцах и судороги во время тренировок.

Осложнения гликогеноза 1 типа

Возможное осложнение со стороны печени — возникновение доброкачественных образований (аденом) примерно к 20-30 годам. По некоторым данным, в 10% случаев аденомы трансформируются в злокачественные опухоли — карциномы (рак печени). Поэтому пациентам с болезнью накопления гликогена следует постоянно контролировать состояние печени с помощью УЗИ и анализов крови, в частности, ферменты АЛТ и АСТ. На фоне гиперлипидемии может развиться хронический панкреатит.

Увеличение почек наблюдается у 10-20% людей с болезнью фон Гирке. Но даже при нормальном размере почек гликогеноз 1 типа считается фактором риска развития почечной недостаточности. Одна из причин поражения почек — повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови (подагра).

У людей с болезнью фон Гирке может произойти задержка полового созревания, развиться остеопороз, атрофия мышц, легочная гипертензия и поликистоз яичников. У пациентов с гликогенозом 1b часто развиваются инфекционные осложнения, а также нарушения функции тромбоцитов со склонностью к кровотечениям.

Диагностика гликогеноза 1 типа

Заподозрить болезнь фон Гирке у младенцев можно при сочетании гипогликемического синдрома (слабость, частое требование кормления ночью, беспокойный сон, судороги) с увеличенной печенью.

Биохимический анализ крови натощак выявляет:

• гипогликемию;

• повышенный уровень мочевой кислоты;

• гиперлипидемию;

• лактатацидоз;

• повышенную активность ферментов АЛТ, АСТ

• нейтропению при гликогенозе 1b типа.

Для определения типа гликогеноза используют провокационные пробы с нагрузкой глюкозой и глюкагоновую пробу. По показаниям проводят биопсию печени с определением активности ферментов. Взрослым для своевременной диагностики осложнений показан мониторинг биохимических анализов крови, а также УЗИ/КТ/МРТ печени и почек. При гликогенозе 1b нужны контроль нейтрофилов крови и УЗИ селезенки; перед хирургической операцией (если она требуется) — мониторинг функции тромбоцитов.

Пациентам проводится медико-генетическое исследование. При гликогенозе 1а выявляют мутации в гене G6PC, кодирующем глюкозо-6-фосфатазу; при гликогенозе 1b выявляют мутации в гене SLC17A4, кодирующем микросомальный транспортный белок Т1. 

Рекомендации по лечению болезни Гирке

При адекватной диетотерапии можно минимизировать метаболические нарушения и избежать тяжелых последствий заболевания. Ограничивают или полностью исключают из пищевого рациона сахарозу (пищевой сахар), фруктозу и галактозу, поскольку они обмениваются у таких пациентов не до глюкозы, как у здоровых людей, а до лактата, что может привести к молочнокислому ацидозу. Очень важна организация дробного питания для поддержания нормогликемии.

Младенцы с тяжелым течением гликогеноза 1 типа могут погибнуть во сне от гипогликемии, в таких случаях может использоваться зондовое ночное кормление. В качестве лечебного питания днем используют кукурузный крахмал, который обеспечивает медленное поступление глюкозы из пищеварительного тракта в кровь. Также используют низко- и безлактозные смеси на молочной и соевой основе для питания детей 1 года жизни.

При избытке мочевой кислоты ограничивают богатые пуринами продукты: бобовые, шпинат, помидоры, потрошки (печень, легкие, почки, мозги), ракообразные. Рекомендована молочнокислая диета, тушеные овощи, нежирная рыба, салаты, нежирные сорта мяса и птицы.

Пациентам проводится заместительная терапия витаминами и микроэлементами.

По мере взросления ребенка диетотерапии становится недостаточно и требуются дополнительные меры для для нормализации уровня мочевой кислоты и липидов. Пациенту могут назначить ингибиторы ксантиноксидазы (лекарства против подагры), фибраты и статины (препараты для снижения триглицеридов и «плохого» холестерина в крови). При первых признаках нарушения почечной функции применяются ингибиторы АПФ, цитраты.

Прогноз при болезни Гирке

Болезнь фон Гирке — это смертельное генетическое заболевание. Ребёнок может погибнуть ещё в младенчестве от гипогликемии и ацидоза, если сразу не получает необходимое лечение. При правильной и своевременной лечебной терапии организм адаптируется к болезни и усиливает активность другого фермента, помогающего преобразовать гликоген в глюкозу — амило-1,6-глюкозидазы. В итоге соотношение скорости производства и утилизации глюкозы становится более адекватным и выраженность гипогликемии снижается.

Описаны случаи успешной трансплантации печени у пациентов с болезнью фон Гирке, когда развивалось нарушение ее функции из-за недостаточного контроля над заболеванием.

Источники:

1. Семенков А.В., Филин А.В., Ашуба Т.М. и соавт. Непосредственные и отдаленные результаты родственной трансплантации фрагментов печени при гликогенозах I типа: первый российский опыт. Хирургия 2, 2013, стр.130-134;

2. Болезни накопления гликогена (гликогеновая болезнь). Клинические рекомендации союза педиатров России. www.pediatr-russia.ru;

3. Glycogen Storage Disease Type I (von Gierke). www.liver foundation.orc.