Гликогенозы — это врожденные нарушения обмена углеводов, характеризующиеся накоплением в тканях гликогена. В норме сложный углевод гликоген депонируется в печени как энергетический запас организма, необходимый для поддержания стабильного уровня глюкозы в крови.
При гликогенозе 1 типа, который ещё называют болезнью фон Гирке (а также недостаточностью глюкозо-6-фосфатазы и дефектом глюкозо-6-фосфаттранслоказы — микросомального транспортного белка) нарушена выработка ферментов, отвечающих за расщепление гликогена до глюкозы. Поэтому у больных случаются приступы гипогликемии (снижения сахара в крови) вплоть до гипогликемической комы (обратное состояние называется гипергликемией).
Гликогеноз I типа относится к редким наследственным заболеваниям. Согласно клиническим рекомендациям Минздрава РФ, гликогеновая болезнь Ia типа встречается примерно с частотой 1:100 000–300 000, а зарубежные справочники указывают общую частоту гликогеноза I типа около 1:100 000. Тип Ia составляет около 80% случаев гликогеноза I типа, тип Ib — около 20%.
| Ключевой факт | Пояснение для читателя |
|---|---|
| Болезнь Гирке — это гликогеноз I типа | Из-за ферментного дефекта организм не может нормально высвобождать глюкозу из запасов гликогена |
| Основные органы-мишени — печень и почки | Гликоген и жир накапливаются прежде всего в печени и почках, поэтому развиваются гепатомегалия и нефромегалия |
| Первые яркие симптомы часто появляются в 3–4 месяца | В этом возрасте увеличиваются интервалы между кормлениями, ребёнок хуже переносит голодание |
| Тип Ia и тип Ib похожи по обменным нарушениям | Оба типа дают гипогликемию, лактатацидоз, гиперурикемию и гиперлипидемию |
| Для типа Ib характерны иммунные осложнения | При типе Ib возможны нейтропения, нарушение функции нейтрофилов, инфекции и воспалительные поражения кишечника |
| Ранняя диагностика улучшает прогноз | При раннем выявлении и наблюдении многие пациенты доживают до взрослого возраста, но риск осложнений сохраняется |
Источник: GeneReviews/NCBI: гликогеноз I типа характеризуется накоплением гликогена и жира в печени и почках; типичные проявления в 3–4 месяца — гепатомегалия, тяжёлая гипогликемия, лактатацидоз, гиперурикемия и гипертриглицеридемия. Российские рекомендации также указывают сочетание гипогликемии с лактатацидозом. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1312/
Типы гликогенозов
Болезнь Гирке была названа в честь немецкого врача Эдгара фон Гирке, который открыл патологию накопления гликогена в тканях печени и почек в 1929 году. В дальнейшем было установлено, что заболеваний, связанных с накоплением гликогена, больше десятка. Для удобства их объединили в одну группу, присвоив болезни фон Гирке номер — гликогеноз 1 типа. Различают гликогеноз 1а типа, связанный с дефицитом глюкозо-6-фосфатазы, и гликогеноз 1b типа, связанный с дефицитом фермента глюкозо-6-фосфаттранслоказы.
| Признак | Гликогеноз Ia | Гликогеноз Ib |
|---|---|---|
| Что нарушено | Дефицит глюкозо-6-фосфатазы | Дефект транспортёра глюкозо-6-фосфата |
| Ген | G6PC / G6PC1 | SLC37A4 |
| Доля среди гликогеноза I типа | Около 80% | Около 20% |
| Что общее | Гипогликемия, лактатацидоз, гиперурикемия, гиперлипидемия, увеличение печени и почек | Гипогликемия, лактатацидоз, гиперурикемия, гиперлипидемия, увеличение печени и почек |
| Что особенно важно | Чаще преобладают обменные и печёночно-почечные проявления | Дополнительно характерны нейтропения, нарушение функции нейтрофилов, инфекции, язвы слизистых и воспалительные поражения кишечника |
Источник: Клинические рекомендации «Гликогеновая болезнь у детей» Минздрава РФ: определения Ia и Ib, доли 80 % и 20 %, нейтропения как специфический признак Ib. GeneReviews/NCBI: современная классификация включает два основных подтипа — Ia и Ib; патогенные варианты G6PC1 и SLC37A4. https://www.pediatr-russia.ru/information/klin-rek/deystvuyushchie-klinicheskie-rekomendatsii/КР371%20Гликогеновая%20болезнь.pdf
Гликогеноз 1b типа протекает тяжелее: нарушения углеводного обмена сочетаются с сокращением жизни лейкоцитов-нейтрофилов. Этот тип встречается в 20% случаев болезни фон Гирке. Мальчики и девочки страдают от гликогеноза 1 типа одинаково часто. Симптоматика заболевания наиболее ярко проявляется в возрасте 2-3 месяцев. Прогноз относительно качества и продолжительности жизни при адекватном лечении удовлетворительный.
Причины болезни фон Гирке
Болезнь фон Гирке — это наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу. Термин «аутосомный» означает, что патологический ген не связан с половыми хромосомами — передается по отцовской и материнской линии девочкам и мальчикам.
Термин «рецессивный» означает, что для проявления симптомов необходимо, чтобы ребенок получил патологический ген от обоих родителей. При этом взрослые могут даже не подозревать о том, что являются носителями опасной мутации. Если поврежденный ген имеется только у одного родителя, у ребенка не будет болезни Гирке. Однако он тоже может стать носителем заболевания и впоследствии передать его своему ребенку.
Патогенез болезни Гирке
Глюкоза — универсальное топливо для клеток. Этот простой углевод мы получаем практически из всех продуктов. «Легкие» углеводы, такие как пищевой сахар, отдают глюкозу быстро. «Тяжелые», такие как кукурузный крахмал, — постепенно. Человеческий организм сохраняет относительную пищевую автономию (не требует постоянного поступления глюкозы), поскольку способен накапливать ее резервы в виде гликогена. При болезни Гирке способность к расщеплению гликогена нарушена.
Из-за этого организм не может поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови в перерывах между приемами пищи, а в печени, почках и слизистой оболочке кишечника накапливается гликоген.
| Этап | Что происходит | Что видит врач/пациент |
|---|---|---|
| 1 | Глюкозо-6-фосфат не превращается нормально в свободную глюкозу | Ребёнок плохо переносит перерывы между кормлениями |
| 2 | Организм не может поддерживать уровень сахара крови при голодании | Гипогликемия, слабость, раздражительность, судороги |
| 3 | Избыток промежуточных веществ уходит в путь образования лактата | Лактатацидоз, ухудшение состояния при метаболических кризах |
| 4 | Нарушается обмен мочевой кислоты | Гиперурикемия; позже возможны подагрические проявления |
| 5 | Активируется образование и отложение жира в печени | Гиперлипидемия, стеатоз, увеличение печени |
| 6 | Гликоген и жир накапливаются в печени и почках | Гепатомегалия, нефромегалия, риск хронических осложнений |
Источник: Российские клинические рекомендации: дефицит глюкозо-6-фосфатазы блокирует гликогенолиз и глюконеогенез, ведёт к гипогликемии, накоплению гликогена в печени/почках/слизистой кишечника, накоплению лактата, гиперурикемии и усиленному синтезу триглицеридов. GeneReviews описывает тот же механизм как невозможность адекватного превращения глюкозо-6-фосфата в глюкозу.
Гипогликемия (снижение концентрации глюкозы в крови) при болезни фон Гирке сочетается с:
-
молочнокислым ацидозом из-за увеличения уровня лактата в крови;
-
повышением уровня мочевой кислоты;
-
повышением уровня липидов (триглицеридов и холестерина).
При гликогенозе 1b типа обменные нарушения сочетаются с резким снижением продолжительности жизни или функции нейтрофилов. Это самая большая фракция лейкоцитов у взрослых, которая отвечает за борьбу с бактериальной инфекцией. Поэтому для гликогеноза 1b характерны иммунный дефицит, хронически увеличенная селезенка и склонность к воспалительным поражениям кишечника.
Симптомы болезни Гирке
Первые симптомы болезни Гирке появляются в 2-3-месячном возрасте, когда увеличиваются периоды между кормлениями. У детей на искусственном вскармливании, а также при естественном вскармливании по часам (а не по требованию малыша) симптоматика гипогликемии может проявиться раньше. Младенца мучит беспокойный ночной сон и судороги. Без лечения гипогликемия приводит к значительному отставанию в физическом и половом развитии. Умственная недостаточность встречается реже: клетки головного мозга «адаптируются» и переходят на другие источники питания.
Характерный внешний вид детей с болезнью Гирке: полные щеки, выпуклый живот, худенькие конечности, рост ниже среднего. Большие размеры живота связаны одновременно и с накоплением подкожного жира, и с выраженной гепатомегалией (увеличением печени). На локтях, коленях, бедрах, ягодицах образуются ксантомы – очаговые жировые новообразования под кожей. Появляется одышка, возможны носовые кровотечения, субфебрильная температура и диарея.
Общие симптомы заболевания:
-
непереносимость жары;
-
низкий уровень сахара в крови (гипогликемия);
-
увеличенная печень;
-
выступающий живот;
-
большое количество синяков на теле;
-
низкий мышечный тонус;
-
боль в мышцах и судороги во время тренировок.
| Возраст/ситуация | Что должно насторожить | Почему это похоже на гликогеноз I типа |
|---|---|---|
| Первые месяцы жизни | Ребёнок тяжело переносит ночные перерывы в кормлении, беспокоится, потеет, плохо просыпается, возможны судороги | Гипогликемия часто проявляется при увеличении интервалов между кормлениями |
| Осмотр ребёнка | Увеличенный живот, большая печень, «кукольное» лицо, худые конечности, задержка роста | Для болезни характерно накопление гликогена и жира в печени и почках |
| Анализы | Низкая глюкоза, высокий лактат, мочевая кислота, триглицериды/холестерин, повышение АЛТ/АСТ | Это типичный лабораторный комплекс при гликогенозе I типа |
| Подростки и взрослые | Подагрические проявления, нарушения со стороны почек, аденомы печени, задержка полового созревания в анамнезе | Часть осложнений становится заметнее после детского возраста |
| Подозрение на тип Ib | Частые бактериальные инфекции, язвы во рту, проблемы с кишечником, нейтропения | Для типа Ib характерны нейтропения и нарушение функции нейтрофилов |
Источник: Российские клинические рекомендации перечисляют жалобы: слабость, потливость, тремор, голод, раздражительность натощак, трудности пробуждения, судороги, увеличение живота, носовые кровотечения, задержка роста; также указывают начало чаще в 3–4 месяца и прогрессирование почечных/печёночных осложнений. GeneReviews указывает типичное начало у нелеченых младенцев в 3–4 месяца.
Осложнения гликогеноза 1 типа
Возможное осложнение со стороны печени — возникновение доброкачественных образований (аденом) примерно к 20-30 годам. По некоторым данным, в 10% случаев аденомы трансформируются в злокачественные опухоли — карциномы (рак печени). Поэтому пациентам с болезнью накопления гликогена следует постоянно контролировать состояние печени с помощью УЗИ и анализов крови, в частности, ферменты АЛТ и АСТ. На фоне гиперлипидемии может развиться хронический панкреатит.
| Орган/система | Возможные осложнения | Что важно объяснить читателю |
|---|---|---|
| Печень | Гепатомегалия, стеатоз, аденомы печени, редко — злокачественное перерождение | Аденомы чаще появляются во втором-третьем десятилетии жизни; нужен регулярный контроль у врача |
| Почки | Нефромегалия, протеинурия, нефролитиаз, нефрокальциноз, гипертония, хроническая болезнь почек | Почки могут страдать даже при отсутствии ярких жалоб |
| Обмен веществ | Гиперурикемия, гиперлипидемия, лактатацидоз | Эти изменения связаны с основным ферментным блоком, а не только с питанием |
| Кости и рост | Низкий рост, задержка полового созревания, остеопения/остеопороз | Важно наблюдение в динамике, особенно у детей и подростков |
| Кровь и свёртывание | Анемия, носовые кровотечения, склонность к синякам, нарушения тромбоцитов | Симптомы могут быть связаны с метаболическим контролем и осложнениями печени |
| Иммунитет и кишечник при типе Ib | Нейтропения, частые инфекции, язвы слизистых, воспалительные поражения кишечника | Это ключевое отличие типа Ib от Ia |
Источник: Российские клинические рекомендации: печёночные аденомы при гликогеновой болезни I типа встречаются с частотой 16–75 %, обычно во втором-третьем десятилетии жизни; также описаны почечные осложнения, панкреатит, остеопения/остеопороз, носовые кровотечения и нейтропения при типе Ib. GeneReviews подтверждает риск печёночных аденом, протеинурии во взрослом возрасте, нейтропении и кишечных осложнений при типе Ib.
Увеличение почек наблюдается у 10-20% людей с болезнью фон Гирке. Но даже при нормальном размере почек гликогеноз 1 типа считается фактором риска развития почечной недостаточности. Одна из причин поражения почек — повышение уровня мочевой кислоты в плазме крови (подагра).
У людей с болезнью фон Гирке может произойти задержка полового созревания, развиться остеопороз, атрофия мышц, легочная гипертензия и поликистоз яичников. У пациентов с гликогенозом 1b часто развиваются инфекционные осложнения, а также нарушения функции тромбоцитов со склонностью к кровотечениям.
Диагностика гликогеноза 1 типа
Заподозрить болезнь фон Гирке у младенцев можно при сочетании гипогликемического синдрома (слабость, частое требование кормления ночью, беспокойный сон, судороги) с увеличенной печенью.
Блок диагностики Что добавить в статью Комментарий Клиническое подозрение Гипогликемия при голодании + гепатомегалия + задержка роста/характерный внешний вид Нужно вынести в начало раздела Биохимия Глюкоза, лактат, мочевая кислота, триглицериды, холестерин, АЛТ/АСТ, ЩФ, ГГТ, ЛДГ Показывает типичный метаболический профиль Общий анализ крови Особенно важен при подозрении на тип Ib: абсолютная нейтропения и анемия Отделяет тип Ib от Ia Мониторирование глюкозы Упомянуть, что разовых измерений может быть недостаточно для скрытых гипогликемий Российские рекомендации отдельно указывают непрерывное мониторирование Генетическое исследование Подтверждение патогенных вариантов G6PC/G6PC1 или SLC37A4 Сделать центральным методом подтверждения Биопсия печени Оставить как метод по показаниям, если диагноз не подтверждён генетически или нужна дифференциальная диагностика Не подавать как рутинный шаг для всех пациентов Инструментальная диагностика УЗИ печени и почек; при осложнениях — КТ/МРТ по назначению врача Нужно для оценки органов-мишеней и осложнений
Источник: GeneReviews/NCBI: диагноз устанавливают при выявлении биаллельных патогенных вариантов G6PC1 или SLC37A4; биопсия печени инвазивна и должна выполняться, когда диагноз нельзя установить генетически. Российские рекомендации: однократных хаотичных измерений глюкозы часто недостаточно, поэтому рекомендуется непрерывное мониторирование; также приводятся характерные лабораторные показатели и УЗИ-признаки. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1312/
Биохимический анализ крови натощак выявляет:
-
гипогликемию;
-
повышенный уровень мочевой кислоты;
-
гиперлипидемию;
-
лактатацидоз;
-
повышенную активность ферментов АЛТ, АСТ
-
нейтропению при гликогенозе 1b типа.
Для определения типа гликогеноза используют провокационные пробы с нагрузкой глюкозой и глюкагоновую пробу. По показаниям проводят биопсию печени с определением активности ферментов. Взрослым для своевременной диагностики осложнений показан мониторинг биохимических анализов крови, а также УЗИ/КТ/МРТ печени и почек. При гликогенозе 1b нужны контроль нейтрофилов крови и УЗИ селезенки; перед хирургической операцией (если она требуется) — мониторинг функции тромбоцитов.
Пациентам проводится медико-генетическое исследование. При гликогенозе Ia выявляют мутации гена G6PC/G6PC1, при гликогенозе Ib — мутации гена SLC37A4, кодирующего транспортёр глюкозо-6-фосфата.4
Рекомендации по лечению болезни Гирке
Лечение болезни Гирке подбирается индивидуально и проводится под наблюдением врача. Основная цель лечения — предупреждение гипогликемии и снижение риска долгосрочных осложнений со стороны печени, почек, костной системы, крови и обмена веществ.
Ниже приведены только общие принципы ведения пациентов. Они не заменяют консультацию специалиста и не могут использоваться для самостоятельного изменения питания, режима приёма кукурузного крахмала или лекарственных препаратов.
Младенцы с тяжелым течением гликогеноза 1 типа могут погибнуть во сне от гипогликемии, в таких случаях может использоваться зондовое ночное кормление. В качестве лечебного питания днем используют кукурузный крахмал, который обеспечивает медленное поступление глюкозы из пищеварительного тракта в кровь. Также используют низко- и безлактозные смеси на молочной и соевой основе для питания детей 1 года жизни.
При избытке мочевой кислоты ограничивают богатые пуринами продукты: бобовые, шпинат, помидоры, потрошки (печень, легкие, почки, мозги), ракообразные. Рекомендована молочнокислая диета, тушеные овощи, нежирная рыба, салаты, нежирные сорта мяса и птицы.
Пациентам проводится заместительная терапия витаминами и микроэлементами.
По мере взросления ребенка диетотерапии становится недостаточно и требуются дополнительные меры для для нормализации уровня мочевой кислоты и липидов. Пациенту могут назначить ингибиторы ксантиноксидазы (лекарства против подагры), фибраты и статины (препараты для снижения триглицеридов и «плохого» холестерина в крови). При первых признаках нарушения почечной функции применяются ингибиторы АПФ, цитраты.
Прогноз при болезни Гирке
Болезнь фон Гирке — это смертельное генетическое заболевание. Без своевременной диагностики и медицинской помощи болезнь Гирке может быть опасной для жизни уже в младенчестве из-за тяжёлой гипогликемии и ацидоза. При раннем выявлении, регулярном наблюдении и хорошем метаболическом контроле прогноз существенно улучшается: многие пациенты достигают взрослого возраста. При этом даже на фоне наблюдения сохраняется риск осложнений, поэтому контроль печени, почек, костной системы, липидного обмена и показателей крови остаётся важным.
Описаны случаи успешной трансплантации печени у пациентов с болезнью фон Гирке, когда развивалось нарушение ее функции из-за недостаточного контроля над заболеванием.
Источники:
-
Семенков А.В., Филин А.В., Ашуба Т.М. и соавт. Непосредственные и отдаленные результаты родственной трансплантации фрагментов печени при гликогенозах I типа: первый российский опыт. Хирургия 2, 2013, стр.130-134;
-
Болезни накопления гликогена (гликогеновая болезнь). Клинические рекомендации союза педиатров России. www.pediatr-russia.ru;
-
Glycogen Storage Disease Type I (von Gierke). www.liver foundation.orc.
-
Клинические рекомендации «Гликогеновая болезнь у детей» (Союз педиатров России): тип Ia — около 80 %, частота Ia 1:100 000–300 000, тип Ib — около 20 %. GeneReviews/NCBI: общая частота гликогеноза I типа — около 1:100 000; диагноз подтверждают варианты G6PC1 или SLC37A4. https://www.pediatr-russia.ru/information/klin-rek/deystvuyushchie-klinicheskie-rekomendatsii/КР371%20Гликогеновая%20болезнь.pdf
-
GeneReviews / NCBI Bookshelf: Glycogen Storage Disease Type I. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1312/
-
Kishnani P.S. et al. Diagnosis and management of glycogen storage disease type I: practice guideline of ACMG, Genetics in Medicine, 2014. https://www.gimjournal.org/article/S1098-3600(21)02651-4/fulltext
-
MedlinePlus Genetics: Glycogen storage disease type I. https://medlineplus.gov/genetics/condition/glycogen-storage-disease-type-i/
-
American Liver Foundation: Glycogen Storage Disease Type I. https://liverfoundation.org/liver-diseases/pediatric-liver-information-center/pediatric-liver-disease/glycogen-storage-disease-type-1-von-gierke/
-
Семенков А.В., Филин А.В., Ашуба Т.М. и соавт. Непосредственные и отдаленные результаты родственной трансплантации фрагментов печени при гликогенозах I типа. Хирургия, 2013. https://www.mediasphera.ru/issues/khirurgiya-zhurnal-im-n-i-pirogova/2013/2/030023-12072013222
Авторизуйтесь, чтобы проголосовать: