Стеатоз печени и сахарный диабет: болезни, которые «ходят парой»

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) остаётся одним из наиболее частых неинфекционных заболеваний печени, которым страдает 25 % взрослого населения всего мира. Сахарным диабетом (СД) болеет каждый 10-й взрослый человек. В мире таких пациентов насчитывается более 537 миллионов. Как связаны ожирение печени и сахарный диабет? И как их лечить? Поговорим об этом далее.

Сахарный диабет 1-го и 2-го типа: отличия

Сахарным диабетом называют группу заболеваний, которые возникают на фоне нарушений, связанных с инсулином — гормоном, регулирующим уровень сахара в крови. Сахарный диабет 1-го типа (СД 1-го типа) развивается, если поджелудочная железа вырабатывает недостаточно инсулина. Сахарный диабет 2-го типа (СД 2-го типа) появляется, если организм не может эффективно использовать вырабатываемый инсулин.

Устойчиво высокий уровень сахара в крови — состояние под названием гипергликемия — вызывает серьёзное повреждение тканей и органов во всём организме. Печень страдает как при СД 1-го типа, так и при СД 2-го типа. Много дискуссий ведётся вокруг двунаправленной связи между диабетом и НАЖБП, которая представляет собой огромное бремя для здоровья современного общества.

Клинические наблюдения подтверждают, что снижение продолжительности жизни пациентов с диабетом 2-го типа связано не только с сосудистыми осложнениями и терминальной стадией почечной недостаточности, но и с циррозом печени и гепатоцеллюлярным раком (ГЦР).

Анализ клинических исследований демонстрирует пути, которые могут привести от НАЖБП к СД 2-го типа через инсулинорезистентность (ИР), и, наоборот, роль, которую диабет может играть в развитии прогрессирующего заболевания печени. Таким образом замыкается порочный круг.

Сахарный диабет и стеатоз печени: взаимосвязь заболеваний

Печень играет ключевую роль в регуляции как углеводного, так и липидного обмена. Нарушения в этих процессах наблюдаются и при НАЖБП, и при СД 2-го типа. Нормальный уровень глюкозы поддерживается за счет действия инсулина, который эффективно стимулирует её усвоение жировой тканью и скелетными мышцами и подавляет выработку глюкозы печенью. Кроме того, инсулин способствует нормализации уровня липидов в плазме крови, стимулируя их накопление в жировой ткани.

В условиях НАЖБП, которая в подавляющем числе случаев связана с избыточным весом, высвобождением цитокинов из белой жировой ткани, воспалительной реакцией со стороны печени и нарушением кишечной микробиоты, создаются условиях для инсулинорезистентности гепатоцитов (основных функциональных клеток печени). В этом процессе может играть роль фермент под названием печёночная протеинкиназа С, которая стимулирует рост гепатоцитов и подавляет передачу сигналов инсулина.

Индуктором (стимулятором) этого фермента являются свободные жирные кислоты, которые в избытке поступают из системной циркуляции в печёночные клетки, приводя к стеатозу и ИР. Исследования показывают, что этот механизм играет роль в ассоциации между жировым гепатозом и СД 2-го типа. Свой вклад в этот процесс вносит атерогенная гиперлипидемия, которая приводит к жировым отложениям в печени, мышцах и почках.

Распространённость НАЖБП при СД 2-го типа изучалась в небольшом количестве исследований и составила 69 % по данным УЗИ и 65 % по данным протонной магнитно-резонансной спектроскопии. В связи с тем, что в последние годы отмечается рост заболеваемости НАЖБП при различных нарушениях углеводного обмена, особую актуальность обрёл поиск причинно-следственных связей этих коморбидных состояний, новых направлений их диагностики и методов лечения.

Имеются убедительные доказательства того, что часто стеатоз печени предшествует развитию СД 2-го типа. На эту тему в 2016 году был опубликован систематический обзор (метод анализа клинических исследований с максимальным уровнем доказательности). В другом исследовании показано, что НАЖБП повышает риск развития СД 2-го типа в 2 раза.

За прошедшие годы были предприняты значительные усилия для того, чтобы выяснить иммунопатогенетические механизмы развития стеатоза печени и их взаимосвязь с сахарным диабетом. И здесь вновь стоит обратить внимание на инсулинорезистентность, которая лежит в основе обоих заболеваний, а также других метаболических нарушений — дислипидемии и атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время хорошо известно, что с СД 2-го типа ассоциирован такой фенотип НАЖБП, как неалкогольный стеатогепатит (НАСГ). Сочетание двух заболеваний создаёт условия для развития и прогрессирования фиброза печени с формированием цирроза и риска развития рака. Соответственно, необходимы эффективные сахароснижающие препараты, скрининг фиброза печени в популяции пациентов с СД 2-го типа и эффективные меры воздействия.

Лечение стеатоза и диабета: новейшие методы

Изменение образа жизни

Лечение СД 2-го типа и НАЖБП начинается с модификации образа жизни, то есть с правильного питания и физической активности. Это должно привести к снижению веса. В результате уменьшается стеатоз печени, стеатогепатит и улучшается чувствительность тканей к инсулину. К настоящему времени эффективность метода доказана гистологически (то есть при биопсии печени и микроскопическом исследовании её ткани). Принципы питания при НАЖБП и СД 2-го типа близки и не противоречат друг другу. Помимо простого снижения массы тела, соблюдение диеты (с ограниченным содержанием углеводов и повышенным содержанием белка) позволяет добиться лучшего контроля гликемии, что снижает выраженность стеатоза печени у пациентов с СД 2-го типа.

Лекарственные препараты

К настоящему моменту проведено большое количество исследований, нацеленных на поиск гипогликемического препарата, способного повлиять на патологические изменения при НАЖБП и НАСГ. Такой препарат должен снижать массу тела, кардиоваскулярные события, предотвращать развитие поздних стадий НАЖБП, а также иметь низкую стоимость и долгосрочную безопасность.

Изучается применение инкретиномиметиков, включая аналоги глюкагоноподобного пептида-1. Они стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина, уменьшают липогенез de novo, приводят к снижению массы тела, ИР и уровня сывороточных трансаминаз. Использование аналогов глюкагоноподобного пептида-1 — очень привлекательный и многообещающий метод лечения НАЖБП, однако пока неизвестно, оказывает ли данная группа препаратов прямой эффект на гепатоциты или же эффект достигается только за счёт снижения массы тела.

Одним из наиболее изученных препаратов этой группы является лираглутид. По данным метаанализа 8 исследований, лекарство приводит к уменьшению как ИМТ и объёма талии, так и содержания жира в печени. Эффективность оценивалась неинвазивными методами: по выраженности эффектов лираглутид превзошел другие гипогликемические препараты. Схожие результаты были получены в систематическом обзоре с метаанализом. Кроме этого, прием препарат способствовал уменьшению уровня сывороточных трансаминаз и билирубина.

Также проводятся исследования другого препарата из группы аналогов глюкагоноподобного пептида-1 — семаглутида (это основное действующее вещество того самого «Оземпика», который изначально является препаратом для больных сахарным диабетом). Применение семаглутида показало статистически значимую регрессию НАСГ.

Определённый интерес также представляет относительно новый класс антидиабетических препаратов, подавляющих реабсорбцию глюкозы в проксимальных почечных канальцах по инсулинонезависимому механизму, — ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2-го типа (ИНПГ-2). Помимо своей основной функции, эти препараты обеспечивают кардио- и нефропротекцию. В последнее время привлекает внимание способность ИНПГ-2 типа оказывать положительное влияние на течение НАЖБП.

По данным метаанализа с участием 573 пациентов с жировой болезнью печени и диабетом, прием ИНПГ-2 приводит к более существенному снижению уровня АЛТ, АСТ, уменьшению фиброза в сравнении с другими пероральными гипогликемическими препаратами. Также отмечено положительное влияние на снижение массы тела, уменьшение количества висцерального жира, содержания жира в печени и липидный обмен.

В крупном систематическом обзоре с метаанализом клинических исследований было показано влияние урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) на параметры гликемии. Исследования обнаружили, что препарат обеспечивает статистически значимое снижение уровня глюкозы натощак, уровня инсулина в плазме, гликированного гемоглобина и инсулина, что свидетельствует о положительном влиянии УДХК на гомеостаз глюкозы. Мы также помним, что препарат уже доказал свою эффективность в лечении НАЖБП за счёт уменьшения стеатоза и воспаления, а также стабилизации фиброза.

Поэтому представляется рациональным включение УДХК в схемы лечения пациентов с НАЖБП и СД 2-го типа, что отражено в клинических рекомендациях 2024 года по ведению пациентов с этими состояниями.

Источники:

1. Buzzetti E, Linden A, Best LMJ, Madden AM, Roberts D, Chase TJ G, Freeman SC, Cooper NJ, Sutton AJ, Fritche D, Milne EJ, Wright K, Pavlov CS, Davidson BR, Tsochatzis E, Gurusamy KS. Lifestyle modifications for nonalcohol‐related fatty liver disease: a network meta‐analysis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2021, Issue 6. Art. No.: CD013156;
2. Rinella, Mary E.1; Neuschwander-Tetri, et al, AASLD Practice Guidance on the clinical assessment and management of nonalcoholic fatty liver disease.
   Hepatology 77(5):p 1797-1835, May 2023;
3. Xiang Z., Chen Y.P., Ma K.F., Ye Y.F., Zheng L., et al. The role of ursodeoxycholic acid in non-alcoholic steatohepatitis: a systematic review. BMC Gastroenterol. 2013;23(13):140. DOI: 10.1186/1471-230X-13-140; Simental-Mendía M., Sánchez-García A., Simental-Mendía L.E. Effect of ursodeoxycholic acid on liver markers: A systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled clinical trials. Br J Clin Pharmacol. 2020;86(8):1476- 1488. DOI: 10.1111/bcp.14311;
4. Nadinskaia M, Maevskaya M, Ivashkin V, Kodzoeva K, Pirogova I, Chesnokov E, Nersesov A, Kaibullayeva J, Konysbekova A, Raissova A, Khamrabaeva F, Zueva E. Ursodeoxycholic acid as a means of preventing atherosclerosis, steatosis and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2021 Mar 14;27(10):959-975. doi: 10.3748/wjg.v27.i10.959. PMID: 33776366; PMCID: PMC7968130.