Синдром Криглера–Найяра

Синдром Криглера-Найяра – редкая наследственная патология, при которой повышенный уровень билирубина несет серьезную угрозу жизни. Этот фермент образуется при расщеплении важных белков крови – гемоглобина, миоглобина и цитохрома. Но у больных с синдромом Криглера-Найяра он не связывается в печени и не выводится из организма, как у здоровых людей, а накапливается в плазме крови в виде неконъюгированного билирубина (гипербилирубинемия), вызывающего токсическое поражение нервной системы, особенно у младенцев.

Патология относится к подвиду печеночных паренхиматозных желтух и названа в честь Джона Криглера и Виктора Наджара – педиатров, впервые описавших ее механизм и особенности. Изначально они наблюдали 6 младенцев из 3 родственных семей с тяжелой неконъюгированной гипербилирубинемией, у которых непрямой билирубин достиг 442–765 мкмоль/л в первые дни жизни и никогда не снижался.

Из них 5 умерли в возрасте до 15 месяцев из-за поражения базальных ганглиев и других частей центральной нервной системы. Шестой пациент умер в 15 лет, через несколько месяцев после тяжелой черепно-мозговой травмы, которая предположительно активировала выработку воспалительных цитокинов на фоне неконъюгированной гипербилирубинемии.

Общая информация и классификация

Эритроциты, или красные кровяные тельца – это клетки, которые переносят кислород из лёгких к тканям тела и транспортируют диоксид углерода в обратном направлении. Они постоянно обновляются. Отслужившие свой век клетки распадаются, высвобождая свободный (непрямой) билирубин, которые считается токсичным. С кровотоком он поступает в печень, где соединяется с ферментом УДФ-глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ) и под его воздействием теряет токсичность. Получается прямой (конъюгированный) билирубин. Именно его организм вместе с желчью выводит через кишечник.

У пациентов с синдромом Криглера-Найяра конъюгация билирубина нарушена, а потому опасные остатки распавшихся эритроцитов никуда не выводятся. Накапливаясь, они провоцируют желтуху кожных покровов и слизистых оболочек. Параллельно билирубин нарушает работу центральной нервной системы, а при тяжелом течении заболевания вызывает сложное повреждение мозга – ядерную желтуху.

Формы синдрома Криглера-Найяра

• Тип 1: Фермент УДФ-ГТ вообще не вырабатывается, поэтому токсичный билирубин постоянно циркулирует в организме, в том числе в ядрах серого вещества (негемолитическая ядерная желтуха), оказывая серьезное токсическое воздействие. Без своевременного лечения большинство детей умирает вскоре после рождения. Часть доживает до двух лет, отставая при этом в развитии.

• Тип 2 (синдром Ариаса): Фермент УДФ-ГТ вырабатывается, но в пределах 0–20 % нормы. У больного наблюдается желтуха, повышенная возбудимость, появляется нервный тик и другие неврологические нарушения. Синдром Криглера-Найяра 2-го типа обычно обнаруживают в подростковом возрасте. Вероятность ядерной желтухи ниже, возможно лекарственное лечение.

Причины синдрома Криглера-Найяра

Причина заболевания – повреждение гена UGT 1A1, ответственного за выработку УДФ-ГТ. 

Симптомы ядерной желтухи стремительно развиваются в первые 2-х суток жизни: оранжевые кожные покровы, маскообразное выражение лица, судороги, напряжение мышц шеи и головы, хриплое дыхание

Из-за такой мутации фермент вырабатывается в небольшом количестве или не вырабатывается вообще. Эта аутосомно-рецессивная патология с одинаковой частотой возникает у мальчиков и девочек, но только в случае, если мутировавший аллель (участок гена) унаследован от обоих родителей.

Если поврежденный ген передаётся только от одного из родителей, у ребёнка может развиться менее тяжелое и не жизнеугрожающее заболевание – синдром Жильбера, который обычно не требует лечения и не повышает риск заболеваний печени.

Болезнь Криглера-Найяра чаще возникает в Азиатском регионе, но менее чем у 1 из 1 000 000 новорожденных. Чтобы ребенок заболел, оба родителя должны иметь и передать малышу эту генетическую мутацию.

Симптомы синдрома Криглера-Найяра

При I типе синдрома Криглера-Найяра симптомы обычно проявляются в первые часы жизни и постепенно прогрессируют. У младенца появляется сильная желтуха – желтеют кожа и склеры. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) фиксирует медленную активность задних долей головного мозга и пароксизмальную активность (внезапные острые пики). По результатам биохимии концентрация билирубина – более 200 мкмоль/л крови. В желчи вообще нет конъюгированного билирубина. При этом печень и селезенка не увеличены, а кал и моча обычной окраски.

По мере роста концентрации в крови токсичный нерасщепленный билирубин начинает проникать в ткани головного мозга и накапливаться в нейронах, приводя к их гибели. Из-за характерного желтого окраса ядер мозга патологию называют ядерной желтухой или билирубиновой энцефалопатией.

Симптомы билирубиновой энцефалопатии по фазам

В течение первых 3–5 месяцев жизни ребенка билирубиновая энцефалопатия проходит четыре последовательные фазы, начиная от ослабления безусловно-рефлекторной деятельности в первые несколько дней после рождения и заканчивая проявлением клинических признаков поражения мозга в последующие недели, вплоть до серьезных необратимых неврологических нарушений (паралича, пареза и др.).

Ядерная желтуха у больных 1-м типом Криглера-Найяра может развиться и позднее, во взрослом возрасте, например, из-за прерывания фототерапии или на фоне другого заболевания.

При синдроме Криглера-Найяра 2-го типа симптомы легче и возникают обычно в возрасте от 1–2 месяцев до первых 2–3 лет жизни. У некоторых пациентов недуг не обнаруживает себя до подросткового или даже взрослого возраста, а неврологические проявления (например, головная боль, дрожь) крайне редки и возникают в основном при стрессе. Ядерная желтуха при типе II все же возможна. Ее могут спровоцировать болезнь, продолжительное голодание или общий наркоз.

Диагностика синдрома Криглера-Найяра

Если в первые дни жизни у ребёнка появилась желтуха, нужно обязательно провести диагностику синдрома Криглера-Найяра. У маленького больного исследуют кровь, мочу, собирают анамнез. Диагноз, как правило, подтверждают тестом на ген UGT1A1. При этом мутацию ищут во всех кодирующих участках гена. Альтернативный метод – диагностика с помощью ДНК-маркеров, расположенных в районе локализации гена. Дополнительно для определения типа патологии могут назначить:

• газожидкостную хроматографию (определение желчных кислот в желчи и крови);

• дуоденальное зондирование (забор желчи через зонд);

• рентген желчного пузыря с введением йодсодержащего контраста;

• биопсию печени (позволяет дифференцировать схожий синдром Дубина-Джонсона).

Лечение синдрома Криглера-Найяра

Главная цель лечения синдрома Криглера-Наджара – максимально быстро снизить в крови уровень неконъюгированного билирубина. 

Детей с синдромом Криглера-Наджара большую часть суток держат под специальными лучами с целью уничтожения токсинов. Фототерапию начинают сразу после рождения

Методы терапии подбирают в зависимости от типа и тяжести патологии:

I тип

• Ежедневная фототерапия (как подготовка к трансплантации печени). На кожу воздействуют синим светодиодным светом, который расщепляет токсичный билирубин и выводит его с мочой и желчью через кишечник. Лечение утомительное, отнимает по 10–12 часов в день, снижая качество жизни.

• Трансплантация печени – единственный действенный способ лечения, который спасает жизнь пациентов с синдромом Криглера-Наджара. Оптимальный возраст для операции – 3–5 лет. Донорская печень начинает вырабатывать нужный фермент глюкуронилтрансферазы, но важно помнить, что мутировавший ген у таких пациентов сохраняется и передается их детям.

II тип

• В периоды тяжелой гипербилирубинемии больным 2-м типом Криглера-Наджара также может понадобиться фототерапия. Однако большинство пациентов успешно контролирует заболевание, ежедневно принимая фенобарбитал (до 5 мг/кг массы в сутки), а после 12 лет – глютетимид.

• Плазмаферез – метод очистки крови при помощи специальных фильтров, которые улавливают крупные молекулы, в том числе билирубин. Показан в период обострения, так как позволяет быстро снизить концентрацию непрямого билирубина в крови.

• Гемосорбция – удаление из крови токсичного билирубина при помощи сорбентов, способных захватывать и прочно удерживать фракции билирубина. В качестве сорбентов используют активированный уголь или ионообменные смолы.

• Приём витамина С и УДХК – для снижения непрямого билирубина.

• Внутривенное введение растворов альбумина. Метод обычно дополняет фототерапию. Не эффективен для снижения риска билирубиновой энцефалопатии.

• Обменное переливание крови. Проводится при неэффективности введения плазмы крови или в тяжелых случаях заболевания.

Прогноз и профилактика

При правильном подходе к лечению и своевременной терапии пациенты со II типом Криглера-Найяра спокойно и комфортно живут. Самое частое проявление заболевания у них – желтуха. Серьезных проблем со здоровьем обычно не возникает. 

Синдром Криглера-Найяра: причины, симптомы, лечение

Прогноз для людей с I типом намного более осторожный, так как существует риск безвозвратного повреждения мозга, а самый действенный метод лечения (фототерапия) теряет эффективность по мере роста ребенка. Трансплантация становится жизненно необходимой.

При отсутствии лечения пациент гибнет в первые пару лет жизни от ядерной желтухи и билирубиновой энцефалопатии, редко доживает до подросткового возраста.

При адекватной терапии доношенных младенцев повышение уровня общего билирубина не влечет необратимых изменений нервной системы в будущем.

Профилактика синдрома Криглера-Найяра

При синдроме Криглера-Найяра I типа важно не допустить билирубиновую энцефалопатию, ведь она ведет к ранней гибели пациента. Поэтому крайне важно создать оптимальные условия для ранней неонатальной адаптации, включая раннее (с первого часа жизни) и регулярное грудное вскармливание или докорм (донорским женским молоком или адаптированной смесью). В случае любого заболевания следует поддерживать оптимальную температуру тела, принимать достаточное количество жидкости, чтобы ускорить выведение токсинов из организма.

При II типе синдрома человеку рассказывают о факторах обострения (резкого повышения неконъюгированного билирубина), среди которых: другие инфекции, стрессы, беременность, употребление алкоголя и прием лекарственных препаратов. Пациенту рекомендуют не простужаться, стараться не болеть инфекционными заболеваниями. Ему противопоказаны серьезные физические нагрузки и лекарства, разрушающие глюкуронилтрансферазу или связанные с высвобождением билирубина (оральные контрацептивы, аспирин, гепарин и др.).