Амилоидоз печени: симптомы, диагностика и лечение

Амилоидоз печени — это болезнь, которая возникает из-за отложения в ней патологического белка — амилоида. Как правило, амилоидоз печени становится следствием системного амилоидоза — состояния, при котором патологические отложения возникают практически во всех органах. По данным аутопсий (посмертных исследований) амилоидоз встречается примерно у 1–2,4% популяции.

Ключевые факты

• Амилоидоз чаще системный: поражает несколько органов одновременно (часто почки, сердце, нервную систему, печень, ЖКТ)⁵

• По данным аутопсий амилоидоз выявляют примерно у 1–2,4 % популяции

• Самый типичный печёночный «паттерн»: гепатомегалия + повышение щелочной фосфатазы (ALP); тяжёлая желтуха/острая печёночная недостаточность — редкость (в обзорах встречается порядка ~5 % при тяжёлых печёночных вариантах)⁶

• Диагноз подтверждают биопсией с окраской Congo red и типированием амилоида; типирование критично для правильного лечения.⁷

Классификация амилоидоза

По распространенности отложений патологического белка амилоидоз может быть местным (локализованным) и системным. При локализованной форме амилоид откладывается только в одном органе (например, при болезни Альцгеймера — в головном мозге). Локализованные отложения амилоида также могут формироваться в коже, дыхательных путях, мочевом пузыре, желудочно-кишечном тракте. При системном амилоидозе патологические отложения появляются во многих органах, именно этот вид амилоидоза чаще всего затрагивает печень. 

По механизмам появления болезнь может быть наследственной или приобретенной. Большинство случаев амилоидоза печени — приобретенные. Приобретенный амилоидоз, в свою очередь, делится на первичный и вторичный. 

Амилоидоз печени: причины, симптомы, лечение (инфографика)

Первичный возникает на фоне патологических изменений иммунной системы при злокачественных заболеваниях (множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрёма, моноклональная гипегаммаглобулинемия). Ещё его называют АЛ-амилоидозом (амилоидоз с лёгкой цепью иммуноглобулина). Обычно при АЛ-амилоидозе поражаются сердце, почки, печень и нервная система.

Вторичный амилоидоз (АА-амилоидоз) развивается на фоне хронических воспалительных процессов (ревматоидного артрита, туберкулеза, остеомиелита, болезни Крона и др.). По статистике, он развивается у 5% людей с хроническими воспалительными заболеваниями. Чаще всего при этой форме поражаются почки, печень, селезёнка.

Кроме того, существует классификация амилоидозов по биохимическому составу амилоидных фибрилл (всего известно около 30 видов амилоидов), но она используется специалистами исключительно в научных целях, так как не дает представления о механизмах возникновения болезни и ее проявлениях.

Источники: PubMed, Merck Manuals и niddk.nih.gov. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30040145/; https://www.merckmanuals.com/professional/hematology-and-oncology/amyloidosis/amyloidosis?; https://www.niddk.nih.gov/health-information/kidney-disease/amyloidosis?

Причины амилоидоза печени

Амилоидоз — это болезнь, поражающая весь организм. При всех видах амилоидоза присутствуют аномально свёрнутые белки, скопления которых формируют амилоидные фибриллы, их отложения нарушают нормальную работу органов и систем. Некоторые белки производятся мутировавшим клоном злокачественных клеток крови, другие белки по своей сути являются нормальными, но нарушается их сворачивание.

При вторичном амилоидозе на фоне хронического воспаления нарушается белковый обмен. Синтезируются «неправильные» белки, которые организм не может использовать, они формируют патологические белковые комплексы. 

Однако точного понимания причин и механизмов подобных изменений у специалистов до сих пор нет. Есть лишь предположения, что некоторую роль в них играют нарушения иммунного равновесия, неизбежные при длительном воспалительном процессе. Белки-предшественники амилоида приобретают свойства аутоантигенов, к которым присоединяются антитела. И антигены, и антитела — это белки. Образующийся прочный белковый комплекс не может быть «утилизован» организмом и оседает в межклеточном пространстве.

Симптомы амилоидоза печени

Нередко поражение печени при амилоидозе протекает бессимптомно и проявляется лишь сильным увеличением органа, часто в сочетании с увеличением селезенки (гепатоспленомегалия). Даже интенсивные отложения амилоида крайне редко приводят к нарушению функции печеночных клеток — как правило, проблемы возникают из-за нарушения нормального оттока желчи (холестаз).

Если же больные озвучивают жалобы, то чаще всего это: 

Ревматоидный артрит — одна из самых частых причин амилоидоза печени

• общая слабость;

• тяжесть в правом подреберье;

• одышка при физической нагрузке;

• тошнота, рвота натощак;

• снижение аппетита;

• диарея, иногда с примесью крови (либо запор);

• потеря веса;

• увеличенный в размерах язык;

• кожный зуд, утолщение кожи, синяки;

• онемение и/или покалывание в руках и ногах.

При выраженном холестазе может присоединяться иктеричность (желтушность) склер, слизистых, моча становится темной, стул светлеет. При вторичном типе болезни к проявлениям амилоидоза печени присоединяются симптомы первичного заболевания (хронического воспалительного процесса).

Кроме того, признаки поражения других органов могут появляться и при системном амилоидозе: диспептические проявления и синдром мальабсорбции при амилоидном поражении кишечника, нарастание сердечной недостаточности при отложении амилоида в миокарде и так далее.

Когда срочно к врачу/скорую

Срочно обратитесь за медицинской помощью, если есть хотя бы один признак:

• быстро нарастающая желтуха, потемнение мочи + выраженный кожный зуд;
• признаки кровотечения (чёрный стул/рвота «кофейной гущей»);
• выраженные отёки + резкое уменьшение мочи (возможное тяжёлое поражение почек);
• нарастающая одышка, боль в груди, обмороки (возможное поражение сердца);
• спутанность сознания, резкая слабость, падение давления.

Тяжёлая холестатическая желтуха и острая печёночная недостаточность при печёночном амилоидозе встречаются редко, но связаны с неблагоприятным прогнозом.⁶

Источники: PMC и niddk.nih.gov. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8483873/; https://www.niddk.nih.gov/health-information/kidney-disease/amyloidosis?

Диагностика амилоидоза печени

Алгоритм диагностики (чек-лист)

1. Подтверждение синдрома: холестаз/гепатомегалия + оценка вовлечения почек и сердца⁵

2. Скрининг на AL: сывороточные свободные лёгкие цепи + иммунофиксация сыворотки/мочи (по назначению врача)⁸
   

3. Поиск причины AA: хроническое воспаление/инфекция (анамнез, маркеры воспаления)⁹
   

4. Морфологическое подтверждение: биопсия (часто начинают с более доступной ткани — жировая клетчатка передней брюшной стенки; при отрицательном результате — биопсия клинически вовлечённого органа)

5. Окраска Congo red + поляризация (характерное свечение) → затем типирование (иммуногистохимия/мас-спектрометрия)⁷

При осмотре врач может отметить так называемые «малые признаки» амилоидоза: сухая бледная кожа, небольшие восковидные узелки около глаз. При некоторых формах амилоидоза язык увеличен, по его краям заметны отпечатки зубов. При пальпации увеличенные печень и селезенка плотные, но безболезненные.

Биохимический анализ крови показывает повышение уровня билирубина, увеличение активности АСТ, АЛТ, в 3–4 раза выше нормы активность щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы. В крови снижается содержание белков-альбуминов (гипоальбуминемия) и увеличивается количество белков-глобулинов (гипергаммаглобулинемия).

При иммунологическом исследовании крови обнаруживается повышенная концентрация IgM. Основной метод диагностики амилоидоза — биопсия печени с последующим гистологическим исследованием. Под контролем УЗИ у пациента специальной иглой забирают небольшое количество печеночной ткани, которую потом окрашивают специальным красителем и исследуют под микроскопом. Это позволяет визуально зафиксировать отложения амилоида, а далее — его типировать (узнать, какова разновидность аномального белка) для более точного диагноза и прогноза. Если нет возможности сделать биопсию печени, то можно исследовать более доступные для этой цели ткани: сделать биопсию десны или прямой кишки.

После подтверждения амилоида принципиально важно определить его тип (AL, AA, ATTR и др.), потому что лечение зависит от белка-предшественника: при AL требуется гематологическое лечение, при AA — контроль воспалительного процесса и т. п.⁸

Биопсия подкожно-жировой клетчатки живота — менее инвазивный метод, но её чувствительность зависит от типа амилоида: при системном AL она может быть высокой (в крупных сериях порядка ~80% и выше), а при ATTR — существенно ниже. Поэтому при отрицательном результате и высокой клинической вероятности может потребоваться биопсия вовлечённого органа.⁷

Лечение амилоидоза печени

Тактика лечения определяется типом амилоида:

• при AL-амилоидозе цель — подавить клон плазматических клеток (лечение у гематолога);
• при AA-амилоидозе ключевое — контроль хронического воспаления/инфекции, чтобы снизить продукцию белка-предшественника;
• при ATTR/наследственных формах подходы и препараты иные, поэтому типирование критически важно.⁸

Лечение амилоидоза проводится по двум направлениям — уменьшение концентрации в крови белков-предшественников амилоида (устранение причины амилоидоза) и поддержание жизненно важных функций печени. При вторичном амилоидозе крайне необходимо уменьшить активность воспаления (при аутоиммунных заболеваниях) или полностью его ликвидировать (при хронических инфекциях). 

Источники: Medscape и niddk.nih.gov. https://emedicine.medscape.com/article/335559-workup?; https://www.niddk.nih.gov/health-information/kidney-disease/amyloidosis?

Чаще всего амилоидоз печени проявляется болью и тяжестью в правом подреберье

Если причина — аутоиммунное заболевание, рекомендуют цитостатики.  Для ликвидации хронической инфекции нередко приходится оперативно удалять участок воспаления (лёгкое при бронхоэктатической болезни, часть кости при остеомиелите и так далее). Иногда уже этого бывает достаточно, чтобы амилоидоз перестал прогрессировать и функции пораженных органов улучшились.

При первичном амилоидозе назначают химиотерапию, иногда — с дополнительными вмешательствами. Очень важно проводить лечение, направленное на поддержание функцией тех органов, которые пострадали от болезни: печени, сердца, почек и др.

Для улучшения работы печени могут быть рекомендованы препараты на основе урсодезоксихолевой кислоты (УДХК), которая способствует стабилизации клеточных мембран, уменьшает вредное влияние токсичных желчных кислот при холестазе, вызванном отложением амилоида, и помогает восстановить нормальный отток желчи. При холестазе врач может рассматривать назначение урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) как симптоматическую поддержку оттока желчи. Выбор препарата и схемы лечения определяется врачом с учётом причины холестаза и сопутствующих заболеваний.

Прогноз и профилактика

Прогноз при амилоидозе печени неблагоприятный: патологический процесс прогрессирует медленно, но неуклонно и в конечном итоге приводит к нарушению функции печени и других вовлеченных в заболевание органов. Чаще всего — почек  с развитием почечной недостаточности, сердца — с развитием сердечной недостаточности. Для профилактики амилоидоза печени необходимо своевременно ликвидировать инфекции, склонные к хронизации: туберкулез, легочные инфекции. 

Печёночный амилоидоз встречается редко как ведущая причина биопсии, но связан с тяжёлым течением: в небольших клинических сериях описывали высокую летальность в течение первого года и медиану выживаемости порядка нескольких десятков месяцев. В большинстве случаев одновременно поражаются и другие органы (почки, сердце).¹⁰

Точно так же важно своевременно и грамотно лечить стрептококковые инфекции, способные стать причиной хронического аутоиммунного воспаления (стрептококковые тонзиллиты, скарлатина). При аутоиммунных заболеваниях нужно регулярно посещать врача и контролировать активность процесса, если необходимо — меняя лекарственные препараты или их дозировки.

Часто задаваемые вопросы об амилоидозе печени

Источники:

1. Л.М. Михалева, З.В. Гиоева, К. Рёкен. Гистологическое и иммуногистохимическое исследования в диагностике амилоидоза печени. Архив патологии, 2015.

2. В.В Рамеев, Л.В Козловская. Амилоидоз: современные методы диагностики и лечения. Эффективная фармакотерапия. Ноябрь 2012

3. John L. Berk , MD, Amyloidosis Center, Boston University Medical Center; Vaishali Sanchorawala , MD, Boston University School of Medicine and Boston Medical Center. Медицинский обзор авг 2021

4. www.mayoclinic.org/diseases-conditions/amyloidosis/symptoms-causes/syc-20353178#:~:text=Amyloidosis%20(am%2Duh%2Dloi,nervous%20system%20and%20digestive%20tract

5. niddk.nih.gov. https://www.niddk.nih.gov/health-information/kidney-disease/amyloidosis?

6. PMC. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4785491/

7. Merck Manuals. https://www.merckmanuals.com/professional/hematology-and-oncology/amyloidosis/amyloidosis?

8. PubMed. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30040145/

9. Medscape. https://emedicine.medscape.com/article/335559-workup?

10. PubMed. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35297258/