Первичный билиарный холангит: симптомы, причины, диагностика, лечение

Первичный билиарный холангит (ПБХ) — хроническое заболевание печени аутоиммунной природы, при котором происходит разрушение внутрипечёночных желчных протоков, развивается холестаз с вероятностью прогрессирования в цирроз. Характерные симптомы ПБХ: кожный зуд и общая слабость, иногда боль, дискомфорт в подреберье справа, на поздних стадиях — пожелтение кожи и слизистых покровов.

Заболевание встречается с частотой 19-151 случай на 1 000 000 населения. Ежегодно регистрируется от 4 до 15 новых случаев заболевания на 1 000 000 человек. В структуре мировой смертности от всех циррозов печени доля ПБХ составляет почти 2 %. ПБХ болеют люди всех рас. Среди больных 90-95 % составляют женщины. Заболевание обычно начинается в возрасте 30-70 лет.

Лечение первичного билиарного холангита, диагностированного на ранних стадиях,  успешно контролирует заболевание. Препаратом первой линии является урсодезоксихолевая кислота. В случае декомпенсации заболевания, когда консервативные методы бессильны, выполняют трансплантацию.

Причины первичного билиарного холангита

Этиология ПБХ до сих пор до конца не изучена. Довольно часто заболевание обусловлено генетической предрасположенностью. Поэтому риск его развития повышен у людей, чьи кровные родственники столкнулись с данным диагнозом. Описаны семейные случаи ПБХ. Вероятность заболевания в семьях, где имеется больной ПБХ, в 1000 раз больше, чем в общей популяции.

При этом известны случаи, когда один из близнецов болен ПБХ, а второй здоров. Это даёт возможность предположить, что даже генетически восприимчивому индивидууму для развития заболевания нужен запускающий (триггерный) фактор.

Предполагается, что ПБХ возникает из-за нарушения иммунной толерантности к антигенам на поверхности эпителия желчных протоков. Иммунные клетки — Т-лимфоциты — начинают атаковать клетки желчных протоков, вызывая воспаление и разрушая их.

Играет роль химическое повреждение гепатоцитов в тех областях печени, где дренирование желчи нарушено вследствие повреждения мелких желчных протоков, что проявляется уменьшением их числа. Происходит задержка желчных кислот, билирубина, меди и других веществ, которые в норме секретируются или экскретируются в желчь.

ПБХ может сочетаться с другими аутоиммунными заболеваниями:

• тиреоидитом;

• гипотиреозом;

• ревматоидным артритом;

• CREST синдромом (С — кальциноз, R — синдром Рейно, E — нарушение моторики пищевода, S — склеродактилия, T — телеангиоэктазии);

• синдромом Шегрена;

• склеродермией.

У больных выявляются изменения клеточного иммунитета:

• нарушение Т-клеточной регуляции;

• уменьшение количества циркулирующих Т-лимфоцитов;

• секвестрация Т-лимфоцитов внутрипечёночных портальных триад;

• отрицательные кожные пробы гиперчувствительности замедленного типа.

Симптомы и признаки ПБХ

Как правило, более чем у половины пациентов нет симптомов заболевания печени. Диагноз устанавливают на основании характерных для ПБХ лабораторных отклонений. 

Симптомы, которые могут указывать на развитие болезни:

• наиболее распространенный на ранних стадиях заболевания симптом — слабость или утомляемость (встречается у > 50 % пациентов);

• специфический симптом ПБХ — кожный зуд, усиливающийся в ночное время, после принятия душа. Он может локализоваться в области ладоней и подошв или охватить всё тело. Зуд может быть мучительным, нарушать сон и ухудшать качество жизни больного;

• грозный симптом — желтуха (окрашивание склер, слизистых и кожи в жёлтый цвет), она появляется при прогрессировании заболевания, нередко ассоциируется с печёночной недостаточностью;

• иногда пациенты ощущают боль или дискомфорт в области правого подреберья. Причиной может служить увеличенная в размерах печень.

При осмотре пациентов с ПБХ можно увидеть признаки хронического холестаза: пигментированную утолщенную со следами расчёсов кожу, ксантелазмы (бляшки , расположенные у внутреннего угла глаза на веке) и ксантомы (отложения холестерина в локтевых сгибах и других участках тела). Происходит это из-за нарушенного обмена липидов при хроническом холестазе.

Осложнения первичного билиарного холангита

Если лечение заболевания не было начато своевременно, развиваются серьёзные осложнения:

• цирроз. Постепенное разрушение и фиброз желчных протоков могут привести к циррозу, когда здоровая функциональная ткань заменяется соединительной;

• портальная гипертензия — проявление цирроза печени. Её основное осложнение — кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода. Портальная гипертензия играет роль в развитии асцита и печёночной энцефалопатии;

• холангиокарцинома. У пациентов с ПБХ риск развития рака желчных протоков существенно повышен, особенно на стадии цирроза печени;

• остеопороз. Хроническое воспаление и нарушение процесса усвоения кальция и витамина D способствуют развитию остеопороза, что увеличивает риск переломов костей.

Стадии развития ПБХ

С учётом гистологических изменений в ткани печени различают четыре стадии заболевания:

• первая стадия — хронический негнойный деструктивный холангит (дуктальная стадия). Он характеризуется разрушением междольковых желчных протоков в зоне гранулематозного воспаления. Разрушающиеся желчные протоки окружены в виде муфт клетками воспалительного инфильтрата, преимущественно лимфоцитами, портальные тракты густо инфильтрированы лимфоцитами, плазмоцитами, макрофагами, в небольшом количестве — эозинофилами;

• на второй стадии число желчных протоков уменьшается, вокруг сохранившихся разрастается соединительная ткань, возникают признаки холестаза;

• на третьей стадии усиливаются химическое повреждение, некроз гепатоцитов вследствие нарушения внутрипечёночного оттока желчи и воспалительной клеточной инфильтрации долек, появляются  порто-портальные и порто-центральные септы, которые окружают формирующиеся ложные дольки;

• на четвертой стадии, которая может наступить спустя много лет после начала заболевания, выявляется сформированный мелкоузловой цирроз печени.

Диагностика первичного билиарного холангита

Диагностическим критерием, указывающим на патологические процессы в печени, являются изменения в биохимическом анализе крови. Врача должно насторожить повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ), билирубина и желчных кислот, а также изменение показателей трансаминаз и иммуноглобулина M. У пациентов с хроническим холестазом нарушается обмен липидов. Из-за этого повышается общий холестерин и все его фракции.

Всем пациентам с подозрением на ПБХ исследуют антимитохондриальные антитела (АМА), они обнаруживаются у 95 % больных, служат иммунологическим маркером заболевания и не оказывают влияния на течение заболевания.

Специфичными для ПБХ считаются АМА-М2, которые направлены непосредственно против дигидролипоилацетилтрансферазы (Е2) пируватдегидрогеназного комплекса внутренней мембраны митохондрий. Содержание альбумина и протромбина сыворотки в начале заболевания остается в пределах нормы и снижается на его поздних стадиях, что служит плохим прогностическим признаком.

Для подтверждения диагноза применяют следующие диагностические методы:

• УЗИ желчного пузыря и печени. Помогает оценить структуру и размеры органов, а также выявить наличие желчных камней или увеличение печени. Отдельным пациентам выполняют компьютерную томографию органов брюшной полости;

• магнитно-резонансная холангиография. Позволяет более детально визуализировать желчные протоки и исключить другие заболевания, протекающие с хроническим холестазом, например, первичный склерозирующий холангит (ПСХ). Для ПСХ характерно изменение формы желчных протоков, они напоминают чётки. Этого никогда не наблюдается при первичном билиарном холангите. С этой же целью по показаниям назначается ЭРХПГ (эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография);

Когда клинически и с применением лабораторно-инструментальных методов диагноз установить сложно, делают биопсию печени.

Лечение ПБХ

Лечение ПБХ предполагает следующие клинические подходы:

• Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) является препаратом выбора в лечении ПБХ. Длительный прием УДХК улучшает биохимические показатели, включая уровень сывороточного билирубина, повышает выживаемость, замедляет гистологическую прогрессию, развитие цирроза и портальной гипертензии.

Эффекты УДХК при ПБХ:

1. стимулирует нарушенную секрецию желчи, прежде всего эндогенных гидрофобных желчных кислот, способных повреждать клетки печени;

2. оказывает протективное действие на желчные протоки;

3. предупреждает клеточную смерть (оказывает антиапоптотическое действие).

Для оценки эффективности УДХК используют специальные шкалы. Если эффект препарата недостаточен, применяют препараты второй линии.

• Лечение кожного зуда. Для этого пациентам назначают холестирамин — неабсорбируемую смолу, облегчающую зуд более чем у 90 % больных. Если желаемого эффекта достичь не удается, применяют препараты второй линии — антибиотик рифампицин, антигистаминные препараты и т. д.;

• Мальабсорбция жирорастворимых витаминов соответствует тяжести холестаза. Следует определять концентрацию витаминов А, D, Е и К в крови больных ПБХ с желтухой. При низком уровне витаминов рекомендуется заместительная терапия;

• Хронический холестаз сопровождается нарушением минеральной плотности костей с развитием остеопении и остеопороза. Пациентам назначают витамин Д и другие препараты, которые влияют на обмен кальция и способствуют разрешению проблемы и профилактике переломов;

• Трансплантация увеличивает выживаемость и остается единственным средством лечения последней стадии ПБХ, т. е. цирроза и его осложнений. Выживаемость в течение года   после трансплантации печени среди больных ПБХ составляет 85-90 %. При проведении адекватной иммуносупрессивной терапии рецидивы заболевания после трансплантации развиваются редко. 

Помимо медикаментозного лечения важно соблюдать диету, которая помогает нормализовать общее состояние. Рекомендации по питанию предполагают:

• ограничение жиров;

• употребление достаточного количества белка;

• включение в рацион клетчатки;

• умеренное потребление соли;

• контроль питьевого режима.

Прогноз

Если заболевание протекает бессимптомно, продолжительность жизни пациента составляет 15–20 и более лет. При наличии клинических признаков прогноз ухудшается: смерть от осложнений наступает в течение 5–8 лет.

Выживаемость после трансплантации печени в течение 12 месяцев — более 90 %, через пять лет — около 85 %, через десять лет — 60 %. Рецидивы возникают у 15 % пациентов в течение первых 1–3 лет. Если после пересадки печени происходит рецидив, в дальнейшем болезнь протекает доброкачественно, цирроз формируется в крайне редких случаях.

Первичный билиарный холангит — тяжелое аутоиммунное заболевание, требующее своевременной диагностики и адекватной терапии. Учитывая хроническое течение болезни, пациенту необходимо постоянно наблюдаться специалистом, контролировать биохимические показатели крови, принимать назначенные врачом препараты, следить за питанием.

Источники:

• В. Т. Ивашкин, Е. Н. Широкова , М. В. Маевская , Ч. С. Павлов , О. С. Шифрин , И. В. Маев, А. С. Трухманов,  Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза, РЖГГК, 2.2015 г. стр 41 - 57

• Болезни печени и желчевыводящих путей под редакцией В.Т. Ивашкина, 2015 год, глава 9.

• https://www.msdmanuals.com/ru/профессиональный/болезни-печени-и-желчевыводящих-путей/фиброз-и-цирроз/первичный-билиарный-холангит-пбх

• https://journaldoctor.ru/catalog/gastroenterologiya/pervichnyy-biliarnyy-kholangit-v-epo/

• https://consilium-medical.com.ua/catalog_of_services/lechenie-bolezney-pecheni/pervichnyy-biliarnyy-tsirroz-pecheni/