Болезни накопления — это группа наследственных (реже приобретённых) состояний, при которых в организме накапливаются вещества (железо, медь, белки-амилоиды и др.), что может приводить к поражению печени, нервной системы, сердца и других органов.
У детей наследственные метаболические болезни составляют 10–15% причин острой печёночной недостаточности, а в возрасте до 2–3 лет их доля может достигать 33–53%.5
У взрослых часть болезней накопления манифестирует позже и нередко обнаруживается случайно по анализам (ферритин/трансферрин, церулоплазмин и др.).6
К наследственным относят лизосомальные болезни накопления, при которых дефектный ген нарушает работу ферментов или связанных с ними белков, что приводит к накоплению в клетках различных органов патологических липидов. В настоящее время описано 70 вариантов лизосомальных болезней накопления, обычно их называют по имени того исследователя, который первым их описал. Например, болезнь Гоше, болезнь Нимана-Пика, болезнь Фабри и так далее. Проявления этих заболеваний разнообразны, они могут манифестировать как в детском, так и во взрослом возрасте.
Также к наследственным нарушениям обмена веществ относят болезни накопления гликогена, среди них чаще встречается болезнь фон Гирке. Суть в том, как организм получает энергию. Известно, что после еды здоровый организм откладывает про запас глюкозу в форме гликогена и хранит его преимущественно в печёночных клетках. Во время голодания, в том числе в ночное время, гликоген расщепляется с высвобождением глюкозы, она обеспечивает нас энергией. У людей с болезнью накопления гликогена отсутствует фермент, необходимый для расщепления гликогена.
У таких пациентов развивается гипогликемия (низкое содержание сахара в крови), что приводит к неприятным симптомам, особенно у маленьких детей. Со временем накапливающийся в клетках печени и почек гликоген приводит к их разбуханию и увеличению в размерах. Функция печени может долгое время оставаться нормальной.
Накопление атипичного белка амилоида встречается при амилоидозе. Амилоид откладывается в различных внутренних органах: печени, почках, кишечнике. Со временем это приводит к развитию тяжелой диареи, почечной и печёночной недостаточности с риском летального исхода.
Условно к болезням накопления минеральных соединений можно отнести болезнь Вильсона. Это генетически обусловленное заболевание характеризуется накоплением избытка меди в организме, прежде всего — в печени. Без специфического лечения развивается повреждение печени с формированием цирроза. Также медь накапливается в головном мозге и нарушает его работу. Накопление меди в радужной оболочке создаёт характерную картину при осмотре глаза в щелевой лампе.
Накопление в организме избытка железа характерно для такого генетически обусловленного заболевания, как первичный гемохроматоз. У пациентов наблюдается повреждение печени, сердца, развивается сахарный диабет.
По данным обзоров, наследственные метаболические болезни составляют 10–15% причин острой печёночной недостаточности у детей, а в возрасте до 2–3 лет доля метаболических причин может повышаться до 33–53%.5 Некоторые из них чаще дебютируют во взрослом возрасте: болезнь Вильсона (накопление меди в организме) нередко дебютирует лишь к 30 годам и может протекать вообще без клинических проявлений. Во взрослом возрасте, как правило, манифестирует гемохроматоз и амилоидоз. Среди взрослых метаболические болезни печени становятся причиной до 7% трансплантаций органа.
Какие болезни входят в раздел
-
Гемохроматоз — избыток железа → печень/сердце/поджелудочная
-
Болезнь Вильсона-Коновалова — накопление меди → печень/нервная система/глаза
-
Амилоидоз печени — отложение амилоида → печень/почки/сердце
-
Порфирия — нарушения обмена порфиринов → печень/кожа/нервная система
Причины болезней накопления
Причиной болезней накопления является генетический дефект, передающийся по наследству. Как правило, такие заболевания — аутосомно-рецессивные, то есть для их проявления необходимы две копии «испорченного» гена, доставшиеся по одной от каждого из родителей. Поэтому, несмотря на то, что носителями дефектного гена при болезни Вильсона-Коновалова является около 1% населения, частота её проявления намного ниже — в среднем 1 человек на 25 тысяч.
Распространённость болезней накопления намного выше в небольших замкнутых сообществах, где выбор потенциальных брачных партнеров невелик и практикуются браки среди дальних родственников. Ещё один нередкий вариант наследования болезней накопления — сцепление с Х-хромосомой (половая хромосома). От таких заболеваний страдают только мальчики, получившие дефектный ген с Х-хромосомой от матери — скрытого носителя патологии. Вторая Х-хромосома с нормальной копией гена не дает заболеваниям этого типа проявляться у женщин.
Симптомы болезней накопления
Проявления болезней накопления крайне разнообразны. Как правило, отложения патологического соединения появляются сразу в нескольких органах, формируя соответствующую клиническую картину. Если же говорить о симптомах со стороны печени, их можно объединить в несколько клинико-лабораторных групп.
Синдром цитолиза
Это воспалительная реакция клеток печени на патологические отложения. Нарушается проницаемость мембран гепатоцитов (клеток печени), из-за чего внутриклеточные ферменты проникают в кровоток. Обычно сама клетка остается жизнеспособной и продолжает выполнять свои функции (т.е. цитолиз не равен некрозу — отмиранию клеток). Цитолиз, как правило, протекает без симптомов, и его диагностируют только лабораторно — по повышению активности АЛТ и АСТ.
Желтуха
Может быть вызвана гибелью печёночных клеток, попаданием в кровоток билирубина, нарушением вывода билирубина из гепатоцитов в желчные капилляры, нарушением нормального тока желчи по внутрипеченочным протокам. Во всех этих случаях, как правило, повышается уровень билирубина в крови.
На ранних стадиях появляется желтушный оттенок уздечки языка, потом желтеют склеры и кожа. Моча становится тёмной, при нарушении тока желчи кал светлеет, в крови повышаются ферменты гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП) и щелочная фосфатаза (ЩФ). Если ток желчи не нарушен, моча и кал сохраняют нормальную окраску.
Фиброз и цирроз
По мере гибели гепатоцитов происходит замещение нормальной ткани печени соединительной. Так формируется фиброз. Далеко зашедший фиброз меняет структуру печени: нормальная ткань замещается узлами регенерации, окруженными толстой прослойкой соединительной ткани.
Эти узлы нарушают кровоток внутри органа, что, в свою очередь, повышает давление в системе воротной вены, которая несет кровь от органов брюшной полости в печень. Это состояние называется портальной гипертензией. Его клиническими последствиями являются варикозное расширение вен пищевода и желудка, асцит.
Проявления печеночной недостаточности
Печень — это орган, который обезвреживает токсичные продукты обмена веществ, прежде всего — азотистые соединения, образовывающиеся после распада белков. При нарушении функции печени эти продукты оказывают токсическое воздействие на центральную нервную систему (ЦНС).
В лёгких случаях печеночная энцефалопатия проявляется нарушением сна, вялостью, раздражительностью, в тяжелых — нарушением сознания, вплоть до комы. К проявлениям печеночной недостаточности относят дефицит альбумина сыворотки крови и дефицит факторов свёртывающей системы крови, которые образуются в печени. Их клиническими последствиями становятся отёки, асцит, кровотечения и кровоточивость.
Когда заподозрить болезни накопления
| Что видит пациент/врач | Что это может быть | Что проверить первым шагом |
|---|---|---|
| Увеличение печени/селезёнки у ребёнка, задержка развития | Наследственные метаболические болезни | Биохимия, коагулограмма, УЗИ, консультация генетика |
| «Бронзовая» кожа, диабет, боли в суставах + печёночные ферменты | Гемохроматоз | Ферритин + насыщение трансферрина (TSAT) |
| Печёночные проявления + неврология/тремор, психика, кольца Кайзера-Флейшера | Болезнь Вильсона | Церулоплазмин, медь, офтальмолог |
| Холестаз/повышение ЩФ/ГГТ + системные проявления | Амилоидоз/другие системные | Профиль по показаниям + уточняющая диагностика |
Источники: PubMed, aasld.org и Все о печени. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35662478/; https://www.aasld.org/practice-guidelines/diagnosis-and-treatment-wilson-disease; https://vseopecheni.ru/zabolevaniya-pecheni/bolezni-nakoplenija/amiloidoz-pecheni/
Диагностика болезней накопления
Сначала врач разбирается в семейной истории пациента, поскольку болезни накопления имеют генетическую природу. Но проблема в том, что многие пациенты не знают, какими заболеваниями страдали их родственники несколько поколений назад или в другой ветви семьи. В этой ситуации доктор идёт по пути исключения: отсекает более распространенные причины заболеваний печени: вирусы, алкоголь, гепатотоксичные лекарства.
Окончательный диагноз помогает поставить секвенирование ДНК. Выявление дефектного гена в хромосоме является наиболее точным методом диагностики наследственных болезней. Дополнительно проводят диагностику состояния пораженных органов: сердца, печени, желчного пузыря, селезёнки, легких, почек, головного мозга. Используется УЗИ, МРТ, КТ, ЭКГ, ЭЭГ. Процедуры позволяют оценить размеры и выявить структурные изменения в органе.
| Диагностика болезней накопления |
|---|
| 1. Подтвердить поражение печени: АЛТ/АСТ, билирубин, ЩФ/ГГТ, альбумин, МНО; |
| 2. Скрининг «частых причин накопления»:• железо: ферритин + насыщение трансферрина (TSAT), при необходимости МРТ на перегрузку железом; • медь: церулоплазмин, медь, осмотр роговицы, генетика ATP7B — по показаниям; |
| 3. Если дебют в детстве/есть гепатомегалия или ОПН — расширенная метаболическая панель + генетическое обследование по назначению специалиста. |
Источники: PubMed, aasld.org и PMC. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35662478/; https://www.aasld.org/practice-guidelines/diagnosis-and-treatment-wilson-disease; https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10515611/
Лечение болезней накопления
| Болезнь | Что накапливается | Логика лечения (в общих чертах) |
|---|---|---|
| Гемохроматоз | Железо | Уменьшение перегрузки железом (часто кровопускания), контроль осложнений; цели по ферритину указаны выше |
| Болезнь Вильсона | Медь | Препараты, уменьшающие накопление меди/усиливающие выведение + длительное наблюдение |
| Амилоидоз печени | Амилоид | Лечение основной формы амилоидоза/контроль поражения органов |
| Порфирия | Порфирины | Терапия зависит от типа порфирии, триггеров и клиники |
Источники: PubMed, aasld.org и Все о печени. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35662478/; https://www.aasld.org/practice-guidelines/diagnosis-and-treatment-wilson-disease; https://vseopecheni.ru/zabolevaniya-pecheni/bolezni-nakoplenija/amiloidoz-pecheni/; https://vseopecheni.ru/zabolevaniya-pecheni/bolezni-nakoplenija/porfiriya/
Почему важно обследовать родственников
Многие болезни накопления — наследственные, поэтому после подтверждения диагноза врач может рекомендовать обследование близких родственников (скрининг), чтобы выявить болезнь до развития осложнений.
Лечение болезней накопления сводится к снижению патологического накопления веществ (если это возможно) и поддержанию функции печени, а также других вовлеченных в патологический процесс органов. С этой целью назначают специфические для каждого заболевания препараты и предпринимают меры общего характера, в частности, регулируют питание пациента.
При подтверждённом гемохроматозе цель терапии кровопусканиями (по рекомендации врача) — ферритин <50 мкг/л на этапе «индукции» и <100 мкг/л на поддерживающем этапе.7
Иногда назначают препараты на основе урсодезоксихолевой кислоты (урсосан). Она помогает защитить клетки печени, ускоряет их восстановление, нормализует свойства желчи и желчеотток. В тяжелых случаях рассматривают возможность трансплантация печени.
Когда срочно к врачу
Срочно обратитесь за медицинской помощью, если есть: нарастающая желтуха + слабость + кровоточивость/синяки; спутанность сознания, сонливость; выраженные отёки/асцит, резкое уменьшение количества мочи; сильная рвота, высокая температура, резкая боль в животе; у ребёнка — вялость, отказ от еды, рвота, судороги, быстрое ухудшение состояния.
У детей метаболические причины составляют существенную долю острой печёночной недостаточности, поэтому при резком ухудшении состояния важна быстрая диагностика.5
Прогноз и профилактика
В тяжелых случаях течения болезней накопления может развиться цирроз печени с нарушением функции органа, почечная недостаточность, дисфункция центральной нервной системы, сердечная недостаточность и т.д.
Профилактика возможна на этапе планирования беременности. Супружеским парам с высоким риском передачи болезни ребенку рекомендуется медико-генетическое консультирование.
Источники:
-
Ferreira CR, Cassiman D, Blau N. Clinical and biochemical footprints of inherited metabolic diseases. II. Metabolic liver diseases. Mol Genet Metab. 2019;127(2):117?121.
-
Н.М Козлова, К.В. Гвак, Л.Ш. Галджибалаева. Болезнь Вильсона-Коновалова. Сибирский медицинский журнал, 2011
-
Нарушения обмена меди (болезнь Вильсона) у детей. Федеральные клинические рекомендации, 2016.
-
liverfoundation.org/ru/liver-diseases/pediatric-liver-information-center/pediatric-liver-disease/
-
aasld.org. https://www.aasld.org/practice-guidelines/diagnosis-and-treatment-wilson-disease
- PubMed. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35662478/
Авторизуйтесь, чтобы проголосовать: