Рак печени: классификация, стадии, симптомы, причины, лечение

Термином «рак печени» врачи обозначают злокачественные новообразования печени, которые делят на первичные (возникли непосредственно в печени) и метастатические (развились в результате обычно гематогенного (через кровь) метастазирования опухолей ЖКТ и прочих органов).

Первичный рак печени по распространённости занимает пятое место у мужчин и девятое — у женщин. Вклад рака печени в онкологическую смертность составляет 8,3 %.

Классификация рака печени

Первичный рак печени начинается в её собственных клетках. Самая распространенная форма — гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК), она происходит из мутировавших гепатоцитов. Также выделяют холангиоцеллюлярную карциному (ХЦК), которая происходит из холангиоцитов — клеток мелких желчных протоков. Встречается комбинированная опухоль ГЦК/ХЦК, фиброламеллярная карцинома (редкая разновидность ГЦК), гепатобластома, источником которой служат гепатобласты — эмбриональные (зародышевые) клетки-предшественницы гепатоцитов  и холангиоцитов.

Имеет место редкое (частота менее 1 %) первичное злокачественное новообразование печени из группы мезенхимальных опухолей — эпителиоидная гемангиоэндотелиома печени, которая характеризуется агрессивным течением,  метастазирует и склонна к рецидивам. Выделяют также саркомы печени.

Метастатические поражения, при которых в печень проникают метастазы (отсевы) другой злокачественной опухоли (например, рака толстой кишки, молочной железы и т.д.), составляют приблизительно 80 % всех онкологических заболеваний печени. Это объясняется тем, что в печень оттекает венозная кровь от желудка, кишечника и поджелудочной железы и что она является первым органом на пути злокачественных клеток, мигрирующих с током крови из опухолей этих органов. Реже в печень метастазируют злокачественные образования из других органов.

Кроме того, считается, что в печени имеется хорошее микроокружение для развития метастазов (концепция «семени и почвы»). Метастатическое поражение печени характеризуется множественными образованиями и вовлечением в патологический процесс большого объёма паренхимы (ткани органа). Отмечено, что при множественных метастазах средняя продолжительность жизни пациентов уменьшается в 1,4 раза.

Классификация рака печени может быть представлена следующим образом:

1. Первичные злокачественные образования печени:

• специфические для печени карциномы: гепатоцеллюлярная (ГЦК) и фиброламеллярная (ГЦК);

• гепатохолангиокарцинома (ГЦК/ХЦК);

• гепатобластомы;

• саркомы печени: печеночная эпителиоидная гемангиоэндотелиома, первичная ангиосаркома печени, первичная липосаркома печени, первичная рабдомиосаркома печени, первичная эмбриональная недифференцированная саркома печени, первичная фибросаркома печени, первичная остеосаркома печени;

• первичная лимфома печени;

• гепатолиенальная Т-клеточная лимфома;

2. Метастазы в печень солидных злокачественных образований;

3. Метастатическое поражение печени при системных лимфомах;

4. Метастатическое поражение печени при прочих гемобластозах.

Отдельно следует упомянуть паранеопластическое поражение печени — изменения, которые происходят при онкологических заболеваниях, но без наличия опухолевого субстрата (например, синдром исчезающих желчных протоков, который может осложнить течение лимфомы Ходжкина без прямого поражения печени). 

Факторы риска первичного рака печени

Среди основных факторов риска первичного рака печени можно выделить следующие:

• хронический вирусный гепатит (В, С);

• цирроз печени вне зависимости от вызвавшей его причины;

• гемохроматоз (отложение избытка железа в печени и других органах);

• неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), в том числе на доцирротической стадии;

• хроническое злоупотребление алкоголем;

• токсины (афлатоксин, винилхлорид, мышьяк);

• андрогены (обычно через стадию гепатоцеллюлярной аденомы у мужчин).

Хронический вирусный гепатит в 30 % случаев прогрессирует в ГЦК, причем развитие цирроза печени значительно ускоряет этот процесс. В 60-90 % случаев ГЦК развивается на фоне цирроза печени, ежегодный риск составляет 1-4 % . 

Стадии рака печени

Для решения вопроса о лечении первичного рака печени (ГЦК) применяются классификации  стадирования опухоли: 

80 % случаев первичного рака печени возникает на фоне цирроза, который в течение многих лет может протекать бессимптомно

• 8-я редакция классификации по системе ТNM Международного противоракового союза, которая имеет практическое значение для операбельных случаев заболевания;

• классификация BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer или Барселонская система стадирования ГЦР).

TNM-классификация злокачественных опухолей выглядит следующим образом:

Т — опухоль (Tumor);
Tx — оценить первичную опухоль невозможно;
T0 — признаков первичной опухоли нет;
T1a — одиночная опухоль <2 см в наибольшем измерении, с сосудистой инвазией или без неё;
T1b — одиночная опухоль >2 см в наибольшем измерении, без сосудистой инвазии; T2— одиночная опухоль с сосудистой инвазией >2 см или множественные опухоли не более 5 см в наибольшем измерении;
T3— множественные опухоли, в том числе одна опухоль >5 см в наибольшем измерении;
T4 — одиночная или множественные опухоли любого размера с прорастанием в крупную ветвь воротной вены или в печёночную вену, либо прорастание в соседние органы, включая диафрагму (кроме желчного пузыря), либо прорастание в висцеральную брюшину;

N — регионарные лимфатические узлы (lymph Nodes). Регионарными лимфатическими узлами являются лимфатические узлы ворот печени (расположенные в печёночно-двенадцатиперстной связке);
Nx — недостаточно данных для оценки состояния регионарных лимфатических узлов;
N0 — нет признаков метастатического поражения регионарных лимфатических узлов;
N1 —  имеется поражение регионарных лимфатических узлов метастазами;

M — метастазы (Metastasis);
Мх — недостаточно данных для определения отдалённых метастазов;
M0 — отдалённых метастазов нет;
M1 — имеются отдалённые метастазы.

BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) — наиболее часто используемая и распространённая классификация ГЦК, которая  учитывает распространённость опухолевого процесса, функциональное состояния печени, объективное состояния больного и предполагаемую эффективность лечения. Выделяют пять стадий болезни: от стадии 0 (очень ранней) и А (ранней) до стадии D (терминальной).

Стадия BCLC, равно как прогноз заболевания и тактика лечения, может меняться при прогрессировании заболевания или при эффективном лечении. Следует отметить прогностическую значимость классификации для ГЦК безотносительно наличия/отсутствия цирроза печени. Важная особенность этой классификации в том, что в ней предложен алгоритм лечения в зависимости от стадии заболевания.

В последней редакции этой классификации (2018 г.) вместо класса цирроза по Child–Pugh используется термин «сохранная функция печени», что может укладываться в нарушение функциии печени, описываемой в рамках шкалы Child–Pugh А–В <8 баллов. С учётом высокой прогностической значимости настоятельно рекомендуется использование классификации BCLC как при локализованном, так и распространённом опухолевом процессе.

Классификация BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer):

• очень ранняя (BCLC 0) — солитарная опухоль менее 2 см в диаметре;

• ранняя стадия (BCLC A) — это солитарная опухоль печени любого размера или не более 3 узлов максимальным размером до 3 см, не распространяющаяся на магистральные сосуды печени и соседние анатомические структуры при отсутствии опухолеспецифических жалоб, удовлетворительном объективном состоянии (ECOG=0) и сохранной функции печени;

• промежуточная (BCLC В) — это случаи изолированного бессимптомного множественного опухолевого поражения печени без макрососудистой инвазии у больных в удовлетворительном состоянии (ECOG=0) при сохранной функции печени;

• распространённая стадия (BCLC С) — симптомная ГЦК, ухудшающая объективное состояние (ECOG =1–2), с опухолью любого размера в сочетании или без инвазии магистральных печёночных сосудов и/или внепечёночным распространением и при сохранной функции печени;

• терминальная стадия (BCLC D) — случаи заболевания с неудовлетворительным объективным состоянием (опухоль/цирроз), декомпенсированной функцией печени (Child–Pugh В/С ≥8 баллов).

Как быстро развивается рак печени

Первичный рак печени — быстро прогрессирующее заболевание. Если не предпринимать никаких действий по его лечению, летальный исход может наступить буквально в течение нескольких месяцев после постановки диагноза. 

Первичный рак печени: причины, симптомы, лечение

Смерть наступает в результате следующих осложнений:

• печёночная недостаточность;

• раковая кахексия (истощение);

• метастазы и/или прорастание опухоли в другие органы;

• распад опухоли с массивным кровотечением;

• нагноение злокачественного очага.

Печень регенерирует быстрее всех органов. Но плохая новость заключается в том, что высокая скорость размножения характерна и для здоровых, и для опухолевых клеток печени. У последних она даже во много раз выше, так что новообразования быстро растут и вытесняют здоровую ткань.

Признаки печёночной недостаточности нарастают заметно быстрее, если опухоль развивается на фоне цирроза печени.

Рак печени и метастазы

Наиболее распространённый вид первичного рака печени — гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). Это опухоль, произрастающая из основных функциональных клеток органа — гепатоцитов. ГЦК метастазирует преимущественно внутри органа, образуя множественные очаги поражения — отсевы материнской опухоли. Позже появляются метастазы в лимфатических узлах. Реже встречаются отдаленные метастазы в лёгкие и кости. Описаны случаи метастазирования ГЦК в селезёнку, почки, кожу.

Вторичный рак печени чаще всего развивается как осложнение злокачественных опухолей:

• поджелудочной железы;

• кишечника;

• желудка;

• молочной железы;

• лёгкого.

Гораздо реже в печени обнаруживают метастазы злокачественных опухолей пищевода, яичников, простаты, почек, меланомы. Считается, что все злокачественные новообразования, за исключением первичных опухолей головного мозга, могут метастазировать в печень.

Диагностика рака печени

Клинически рак печени проявляется стандартным набором локальных и системных признаков, причём ранние стадии болезни почти всегда протекают бессимптомно. Относительно ГЦК ситуация осложняется тем, что в подавляющем числе случаев она развивается на фоне цирроза и имеет с ним общие симптомы. Возможно развитие паранеопластических реакций в виде гипогликемии, эритроцитоза, гиперкальциемии с остеопорозом, гинекомастии из-за дисбаланса в продукции тестостерона и эстрогенов.

Помимо этого, могут развиться полимиозит, мигрирующий тромбофлебит и гипертрофическая остеоартропатия (пальцы в виде «барабанных палочек»). При далеко зашедших стадиях опухоли развивается портальная гипертензия и печёночная недостаточность с типичными проявлениями (желтуха, асцит, отёки, нарушения сознания, нарушения коагуляции). При осмотре врач может в некоторых случаях прощупать плотную бугристую печень.

При планировании лечения очень важно оценить общее состояние пациента и его резервы. Делают это с применением универсальной онкологической шкалы Восточной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG):

Метастатический рак на ранних стадиях также может протекать бессимптомно и обнаруживаться при использовании методов визуализации. На поздних стадиях присоединяется желтуха и признаки печёночной недостаточности. В клиническом анализе крови можно увидеть анемию, тромбоцитопению, лейкопению или лейкоцитоз. В биохимических тестах можно видеть повышение сывороточных трансаминаз, ГГТ и ЩФ, билирубина, снижение альбумина.

В комплексной диагностике рака печени используются онкомаркеры, первым среди них стал альфа-фетопротеин (АФП). В 1964 г. советский биохимик Юрий  Семёнович Татаринов обнаружил его высокое содержание в крови больных ГЦК. Позже он же выявил повышение его уровня при тератобластоме яичка. К настоящему времени известно, что уровень АФП физиологически повышается во время беременности, также он может быть повышен при хроническом гепатите и циррозе печени. При использовании АФП в диагностике новообразований печени нужно знать о том, что его уровень в крови выше 200 нг/мл чаще наблюдается при злокачественных новообразованиях печени.

При метастазах в печень рака толстой кишки, молочной железы и лёгких в 9 % случаев наблюдается повышение уровня АФП, однако только в 2 % случаев он превышает 100 нг/мл. При этом, в отличие от ГЦК, почти всегда имеется высокое содержание в крови раково-эмбрионального антигена (РЭА).

Особое значение в диагностике рака печени имеют методы визуальной диагностики, УЗИ (в том числе с внутривенным контрастированием), КТ и МРТ с контрастным усилением. При подозрении  на первичный рак печени применяется МРТ с контрастным усилением гепатоспецифическим контрастным препаратом, что даёт возможность очень точно поставить диагноз и в ряде случаев избежать морфологического исследования. По показаниям проводится ПЭТ-КТ, что позволяет выявить очаги злокачественного роста во всём теле и спланировать противоопухолевое лечение.

В определённых случаях выполняется КТ-ангиография, сцинтиграфия печени. Если речь идёт о метастатическом поражении печени, то обследование проводится теми методами, которые дают возможность выявить первичный очаг. В ряде случаев проводится биопсия опухолевого очага с последующим морфологическим исследованием.

Лечится ли рак печени?

На ранних стадиях ГЦК пациентам делают резекцию (удаление) печени. Это метод выбора лечения ранней ГЦК без сопутствующего цирроза печени. Резекция возможна и у больных с циррозом при сохранной функции печени, нормальном уровне билирубина и без признаков портальной гипертензии. Размер опухоли и множественное внутриорганное поражение не являются абсолютным противопоказанием к резекции, однако результаты хирургического лечения в этих случаях предсказуемо хуже. 

Стадии рака печени

Если злокачественный процесс не вышел за пределы органа (нет метастазов в лимфатические узлы), возможна трансплантация донорской печени. Резекция и трансплантация — радикальные операции, которые дают надежду на исцеление. Однако возможность резекции ограничена количеством сохранивших свою функцию гепатоцитов, а трансплантация — наличием донорских органов.

При определении показаний к трансплантации, как правило, используются так называемые «Миланские критерии»: размер единственной опухоли не более 5 см или наличие в печени до 3 очагов с диаметром наибольшего узла не более 3 см и отсутствием инвазии в сосуды. Пациенты, ожидающие трансплантацию печени, могут получать как неадъювантное, так и иное противоопухолевое лечение (bridge-терапия, «терапия ожидания»), в том числе аблацию, химиоэмболизацию, резекцию печени, и/или системное лечение, что увеличивает вероятность выполнения трансплантации печени, способствует селекции и отбору менее агрессивных случаев ГЦК. 

В качестве методов локальной деструкции (энергетической аблации) рекомендуется использовать радиочастотную аблацию, микроволновую аблацию и криоаблацию. В качестве метода локальной деструкции (химической абляции) рекомендуется использовать чрескожное введение этилового спирта.

В лечении ГЦК также используются стереотаксическая лучевая терапия или стереотаксическая радиохирургия (что предполагает точечное воздействие на опухоль с минимальным вовлечением окружающих здоровых тканей), трансартериальная химиоэмболизация или радиоэмболизация  опухолевых очагов/очага, системное лекарственное лечение. 

В лекарственном лечении ГЦК используются ингибиторы внутриклеточных киназ, механизм действия которых реализуется через антипролиферативное и антиангиогенное воздействие, применяется иммунотерапия для восстановления иммунного надзора над опухолью через блокаду рецепторов иммунотолерантности PD1/PD-L1 и CTLA4, а также направленные на опухолевый ангиогенез лекарственные средства.

Показаниями к системной лекарственной терапии при ГЦК  являются:

• внепечёночное метастазирование и/или прогрессирование процесса в печени после применения локальных методов лечения;

• нецелесообразность применения локальных методов лечения;

• внутрипечёночныая локализованная ГЦК  — как терапия ожидания трансплантации печени (bridge-терапия).

Лечение метастатического рака печени  зависит от первичного очага и конкретной клинической ситуации.

Как проверить печень

80 % случаев первичного рака печени возникает на фоне цирроза, который в течение многих лет может протекать бессимптомно. Цирроз печени вне зависимости от вызвавшей его причины — фактор риска развития ГЦР. Соответственно, все пациенты с циррозом печени и другими факторами риска (см выше) должны раз в полгода делать УЗИ печени и (желательно) анализ крови на АФП. Это методы скрининга первичного рака печени, они могут быть дополнены в зависимости от особенностей конкретного пациента.  

Прогноз и профилактика

Прогноз выживаемости в онкологии зависит от стадии процесса, а также от общего состояния пациента, фоновой патологии (есть ли цирроз печени, компенсирован он или декомпенсирован).

Для профилактики первичного рака печени в большинстве случаев достаточно здорового образа жизни, что означает следующее:

• не злоупотреблять алкоголем;

• следить за нормальным весом тела;

• профилактировать ситуации с возможным инфицированием вирусами гепатита В и С (вакцинация от вируса гепатита В, барьерная контрацепция, собственный контроль стерильности медицинских инструментов, маникюрных наборов).

Вакцины против гепатита С пока не существует, так что во избежание заражения следует соблюдать меры предосторожности. Важная информация: после введения на Тайване обязательной вакцинации против гепатита В частота развития ГЦК снизилась на 37 %.

Источники:

1. Бредер В.В., Балахнин П.В., Виршке Э.Р., Косырев В.Ю., Ледин Е.В., Петкау В.В. Практические рекомендации по лекарственному лечению больных гепатоцеллюлярным раком. Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2, 2021 (том 11). 25 DOI: 10.18027/2224-5057-2021-11-3s2-25;

2. Антонова ЕЮ, Бредер ВВ, Мороз ЕА, Лактионов КК, Джанян НА, Волков АЮ. Фиброламеллярный рак печени: современный взгляд на проблему.  Медицинский Совет. 2020;(20):134-142. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-20-134-142;

3. Розенгауз Е.В., Долбов А.Л., Караханова А.Г. Эпителиоидная гемангиоэндотелиома печени. Анализ литературы и собственных наблюдений.  Медицинская визуализация. 2020;24(4):42-50. https://doi.org/10.24835/1607-0763-2020-4-42-50;

4. https://new.nmicr.ru/pacientam/oncology/zheludochno-kishechnyj-trakt/rak-pecheni/.